LTB4 通过BLT1 受体与FFA2R的变构调节协同激活中性粒细胞NADPH氧化酶的机制研究

本研究揭示了内源性趋化因子LTB4 通过BLT1 受体与游离脂肪酸受体FFA2R的变构调节协同激活中性粒细胞NADPH氧化酶的创新机制。研究人员发现FFA2R变构调节剂可显著增强LTB4 诱导的O2 - 生成，但不影响[Ca2+ ]i 信号，首次证实GPCR间转激活可改变偏向性信号传导模式，为炎症性疾病治疗提供新靶点。

　　

在免疫防御过程中，中性粒细胞通过产生活性氧簇（ROS）消灭病原体，但过度激活会导致组织损伤。作为关键ROS生成酶，NADPH氧化酶的调控机制一直是研究热点。传统观点认为，重要趋化因子白三烯B₄
（LTB₄
）虽能通过BLT₁
受体（BLT₁
R）强烈升高细胞内钙离子浓度（[Ca²⁺
]_i
），但对NADPH氧化酶的激活作用较弱。这种信号传导的"偏向性"现象背后隐藏着怎样的调控奥秘？

发表在《Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids》的研究给出了突破性答案。研究人员发现，游离脂肪酸受体2（FFA2R）的变构调节剂能将LTB₄
转化为NADPH氧化酶的强效激活剂。这种转化不改变钙信号，却显著增强O₂
^-
生成，首次揭示了G蛋白偶联受体（GPCR）间通过"受体转激活"机制重塑信号偏向性的分子开关。

研究采用钙离子荧光检测、超氧阴离子化学发光测定等技术，结合GPCR特异性抑制剂验证机制。人外周血中性粒细胞作为研究对象，通过精确控制FFA2R变构调节剂浓度，系统分析其对LTB₄
信号通路的影响。

FFA2R变构调节改变BLT₁
R信号输出
实验显示，FFA2R变构调节剂Cmp 58虽不直接影响LTB₄
诱导的[Ca²⁺
]_i
升高，却使LTB₄
激活NADPH氧化酶的能力提升10倍。这种选择性增强表明两个GPCR间存在特异性串扰。

受体转激活打破变构调节的受体限制性
传统理论认为变构调节剂仅影响同源受体。但本研究发现FFA2R变构调节剂能"跨界"增强BLT₁
R下游的NADPH氧化酶激活，这种突破受体限制的现象为GPCR调控网络研究开辟新视角。

信号偏向性的动态调控机制
在FFA2R变构调节下，BLT₁
R信号从钙信号偏向转为氧化酶激活偏向，证实GPCR信号输出可被微环境中的其他受体动态重塑。

这项研究不仅阐明中性粒细胞炎症反应调控的新机制，更提出"受体协同变构"的创新概念。其临床意义在于：一方面为控制过度炎症反应提供精准干预靶点（如选择性阻断FFA2R-BLT₁
R串扰而不影响钙信号）；另一方面启示GPCR药物开发需考虑受体网络互作的影响。该发现可能解释某些抗炎药物临床试验中出现的非预期效果，为开发新一代抗炎策略奠定理论基础。