新型抗炎大环内酯EP395在健康志愿者吸入脂多糖挑战模型中的作用：一项随机对照试验

研究人员针对传统大环内酯抗生素长期使用导致的细菌耐药性问题，开发了无显著抗菌活性的新型抗炎大环内酯EP395。通过随机双盲对照试验，发现EP395能增强宿主对脂多糖(LPS)的防御反应（如提升血清SP-D水平），同时降低BALF中IL-6、TNF-α等促炎因子，为COPD等慢性气道疾病治疗提供了新策略。

　　

慢性呼吸道疾病如慢性阻塞性肺疾病（COPD）的急性加重与气道炎症密切相关，传统大环内酯类抗生素虽能减少急性发作，但长期使用会引发细菌耐药性。这一临床困境催生了新型抗炎大环内酯EP395的研发——它保留了免疫调节功能，却几乎无抗菌活性。EpiEndo Pharmaceuticals团队在《Pulmonary Pharmacology》发表的研究中，通过创新性的脂多糖（LPS）吸入挑战模型，揭示了EP395如何"双管齐下"：既增强宿主防御机制，又精准抑制特定炎症通路。

研究采用随机双盲对照设计，49名健康志愿者口服EP395（375 mg/天）或安慰剂21天后接受2 μg LPS吸入挑战。通过支气管镜获取支气管肺泡灌洗液（BALF）分析细胞因子，并检测血液生物标志物。关键技术包括：标准化LPS吸入系统、多重ELISA检测（Quantikine? ELISA kits）、流式细胞术分析中性粒细胞活性，以及线性混合效应模型统计方法。

3.1 参与者特征
研究纳入49名健康非吸烟者（EP395组23人，安慰剂组26人），两组基线特征匹配。

3.2.1 BALF生物标志物
EP395显著降低BALF中IL-6、TNF-α、MIP-1α等促炎因子，但意外升高IL-8（p=0.0697）和上皮源性IL-33。中性粒细胞数量无差异，但活化标志物中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和髓过氧化物酶（MPO）升高，提示EP395可能通过激活中性粒细胞增强宿主防御。

3.2.3 探索性血液标志物
最具突破性的发现是血清表面活性蛋白D（SP-D）的变化：EP395组在LPS刺激后6小时和24小时SP-D水平显著升高（24小时较基线增加1.26倍，p=0.0007），而安慰剂组无变化。SP-D作为肺上皮防御的关键介质，其上调为EP395的免疫增强作用提供了直接证据。

3.2.4 安全性
EP395耐受性良好，主要不良事件与LPS挑战或支气管镜操作相关。值得注意的是，4名安慰剂组（但无EP395组）参与者因呼吸道感染退出，暗示EP395可能具有临床前保护作用。

讨论部分指出，EP395表现出"双相调节"特性：在急性LPS模型中激活宿主防御（如升高SP-D、IL-8），而在COPD患者中长期给药则抑制NE等炎症介质。这种特性与阿奇霉素的时空依赖性免疫调节作用相似，但EP395避免了抗生素耐药风险。特别重要的是，SP-D的调控首次将大环内酯的作用机制与肺表面活性物质系统联系起来——SP-D不仅能促进病原体清除，还在COPD动物模型中显示抗炎作用。

该研究为开发非抗菌性免疫调节剂提供了概念验证：通过精细平衡促防御与抗炎效应，EP395有望成为对抗COPD急性加成的创新疗法。未来研究需在患者群体中验证这些发现，并探索SP-D是否可作为治疗响应的预测标志物。