抗纤维化尼达尼布联合抗炎巴瑞替尼治疗特发性肺纤维化的协同作用机制与临床前研究

本研究针对特发性肺纤维化(IPF)中炎症与纤维化双重病理机制，首次提出联合使用JAK1/JAK2抑制剂巴瑞替尼(baricitinib)和抗纤维化药物尼达尼布(nintedanib)的协同治疗方案。通过体外细胞实验和博来霉素诱导的小鼠模型证实，该组合可显著抑制成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞转化及迁移，并下调IL-6、TGF-β等关键因子表达，动物实验显示联合治疗组生存率提高且肺功能改善更显著，为IPF临床治疗提供新策略。

　　

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一种致命的间质性肺疾病，其特征是肺部异常瘢痕形成和进行性呼吸功能衰竭。尽管近年来抗纤维化药物如尼达尼布(nintedanib)已被批准用于临床，但单药治疗效果有限，患者五年生存率仍不足50%。研究表明，IPF的发病机制涉及炎症反应与纤维化进程的复杂交互，但如何同时靶向这两大病理环节仍是未解难题。

针对这一科学问题，江西省人民医院联合南昌大学医学院的研究团队创新性地提出将抗炎药物巴瑞替尼(baricitinib)与尼达尼布联用的治疗方案。巴瑞替尼作为JAK1/JAK2抑制剂，可阻断促炎细胞因子信号传导；而尼达尼布则通过抑制纤维化相关受体酪氨酸激酶发挥作用。这项发表于《Pulmonary Pharmacology》的研究，首次系统评估了两种药物协同作用的分子机制与治疗效果。

研究采用三大关键技术：① 体外采用MTT法和伤口愈合实验检测药物对NIH-3T3细胞系及IPF患者原代成纤维细胞的影响；② ELISA检测细胞培养上清中IL-6、TGF-β等因子水平；③ 建立博来霉素诱导的C57BL/6小鼠IPF模型，通过肺功能检测、组织病理学分析和生存率评估治疗效果。

【Fibroblast proliferation assay】
研究团队首先从IPF患者肺移植组织中分离原代成纤维细胞，结合小鼠成纤维细胞系，发现单用巴瑞替尼(10 μM)或尼达尼布(1 μM)分别可抑制细胞增殖约35%和40%，而联合用药使抑制率提升至68%（p<0.01）。BrdU掺入实验证实，联合组DNA合成活性显著低于单药组。

【Combination of baricitinib and nintedanib inhibits fibroblast proliferation and myofibroblast differentiation】
通过α-SMA免疫荧光染色发现，TGF-β诱导的肌成纤维细胞转化在联合用药组减少72%，远超单药效果（巴瑞替尼组38%，尼达尼布组45%）。qPCR显示联合治疗可协同下调col1α1和fibronectin基因表达达60%以上，Western blot证实胶原蛋白I分泌量降低最显著。

动物实验结果更令人振奋：联合治疗组小鼠28天生存率达85%，显著高于单药组（巴瑞替尼65%，尼达尼布70%）和模型组（45%）。肺功能检测显示，联合组小鼠肺顺应性改善35%，阻力下降28%。组织学分析显示，联合治疗使肺泡炎评分降低62%，纤维化面积减少55%，且肺组织IL-6和TGF-β蛋白水平降至接近正常。

讨论部分指出，该研究首次揭示巴瑞替尼可通过调节JAK-STAT通路增强尼达尼布的抗纤维化效果。机制上，巴瑞替尼抑制的IL-6能减少STAT3磷酸化，而尼达尼布阻断的PDGFRβ信号可抑制ERK激活，双通路协同作用最终导致肌成纤维细胞活化和ECM沉积减少。这种"抗炎-抗纤维化"双靶向策略为IPF治疗开辟新途径，尤其适用于急性加重的IPF患者。

该研究的临床转化价值在于：两种药物均为已上市药品，联用方案可直接进入临床试验阶段。作者建议后续研究应关注给药时序优化（如先抗炎后抗纤维化的脉冲式治疗）及特定生物标志物筛选，以实现精准治疗。这项来自中国研究团队的成果，为全球IPF治疗指南的更新提供了重要实验依据。