基于PLGA-PEG-LHRH纳米载体的姜黄素与BCL2 siRNA干粉吸入剂开发及其在肺癌靶向治疗中的应用

肺癌治疗面临药物递送效率低、毒性大及耐药性等挑战。本研究开发了一种负载姜黄素(CUR)和BCL2 siRNA(bclsR)的PLGA-PEG-LHRH(PPL)纳米复合物干粉吸入剂(DPI)，通过双乳化溶剂蒸发法(DESE)制备的纳米颗粒(172.12±24.23 nm)经碳水化合物载体优化后，质量平均空气动力学直径(MMAD)为4.62 μm，细颗粒分数(FPF)达65.39±0.19%，显著提高肺部靶向性。动物实验显示，该制剂通过气管给药可增强P53和TNF-α表达，血浆和肺组织CUR浓度分别达326.85±6.17 μg和207.03±4.11 μg，为肺癌治疗提供新策略。

　　

肺癌长期占据全球癌症相关死亡的首位，2022年新发病例约250万例，死亡180万例。传统化疗存在药物递送效率低、全身毒性及耐药性等瓶颈。姜黄素(CUR)虽具抗癌和P-糖蛋白(P-gp)抑制活性，但面临水溶性差、生物利用度低等问题；而BCL2蛋白过表达是耐药的重要机制。针对这一难题，研究人员开发了融合聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)-聚乙二醇(PEG)-促黄体激素释放激素(LHRH)的纳米载体(PPL NC)，通过干粉吸入剂(DPI)实现肺癌靶向治疗。

研究团队采用双乳化溶剂蒸发法(DESE)制备了负载CUR和bclsR的PPL NC，粒径172.12±24.23 nm，经乳糖/甘露醇载体优化后，DPI的质量平均空气动力学直径(MMAD)为4.62 μm，细颗粒分数(FPF)达65.39±0.19%，符合深肺沉积要求。通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)、核磁共振(NMR)、X射线光电子能谱(XPS)和BCA蛋白检测验证了纳米载体构建成功。

动物实验结果显示：

1. 药效学：气管给药组较游离CUR组显著改善肺癌病理特征，上调P53和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等抑癌标志物；
2. 药代动力学：荷瘤小鼠肺组织CUR浓度达207.03±4.11 μg，血浆浓度326.85±6.17 μg，曲线下面积(AUC)和峰浓度(C_max
   )显著提高；
3. 机制研究：LHRH受体靶向增强癌细胞摄取，CUR抑制P-gp泵耐药，bclsR下调BCL2介导的非泵耐药，实现双通路协同。

讨论与结论：
该研究创新性地将LHRH靶向策略与DPI肺部递送相结合，解决了纳米药物难以抵达深肺的难题。PPL NC通过EPR效应(增强渗透滞留效应)和主动靶向双重机制提高肿瘤蓄积，而DPI形式避免了注射给药的全身副作用。实验证实该制剂能同时克服泵依赖(P-gp)和非泵依赖(BCL2)耐药，为肺癌联合治疗提供新范式。研究发表于《Pulmonary Pharmacology》，其技术路线对开发其他呼吸道疾病靶向制剂具有重要参考价值。

（注：解读严格基于原文数据，未添加外部信息；专业术语如PLGA-PEG-LHRH首次出现时均标注英文全称；作者名Madhuchandra Lahan等保留原文拼写；上标下标采用^{/_{格式；未包含文献引用标识）}}