α-GalCer通过调节脂质代谢调控雌性BALB/c小鼠急性应激诱导的类固醇生成

本研究针对免疫细胞如何调控下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）应激反应这一科学问题，通过α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer）激活恒定自然杀伤T细胞（iNKT），发现其通过白细胞介素-4（IL-4）上调3β-羟基类固醇脱氢酶（HSD3B2）和清道夫受体B类I型（SRBI），促进肾上腺皮质细胞脂质代谢和ACTH诱导的糖皮质激素释放，揭示了iNKT细胞在HPA轴应激调控中的新机制，为肾上腺功能不全治疗提供新靶点。

　　

在神经免疫学研究领域，下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）作为连接压力与免疫系统的核心枢纽，其调控机制一直是科学家们关注的焦点。虽然已知糖皮质激素（GCs）具有广泛的免疫抑制作用，但特定免疫细胞亚群如何反向调控HPA轴仍存在大量知识空白。尤其令人困惑的是，恒定自然杀伤T细胞（iNKT细胞）——这类能快速产生白细胞介素-4（IL-4）和干扰素-γ（IFN-γ）的特殊淋巴细胞，是否参与应激反应调控尚不明确。陆军军医大学免疫学研究所的研究团队在《Psychoneuroendocrinology》发表的研究，首次揭示了α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer）激活的iNKT细胞通过独特的时间依赖性方式调控急性束缚应激诱导的HPA轴反应，特别是在肾上腺水平通过脂代谢重编程影响类固醇生成。

研究采用雌性BALB/c小鼠建立急性束缚应激模型，通过ELISA检测血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮（CORT）水平，流式细胞术分析细胞因子分泌，qPCR和Western blot检测肾上腺皮质细胞中HSD3B2和SRBI表达，并利用代谢组学分析脂质代谢变化。

【α-GalCer regulates stress-induced GC secretion at the adrenal gland level】
研究发现α-GalCer预处理呈现显著的时间效应：应激前3小时给药抑制ACTH升高但不影响CORT；而24小时预处理则保留ACTH反应但使CORT增幅降低50%。这种ACTH与CORT的解离现象提示α-GalCer主要在肾上腺层面调控HPA轴。机制上，IL-4通过上调HSD3B2（催化孕烯醇酮转化为孕酮的关键酶）和SRBI（介导胆固醇摄取的受体），增强肾上腺皮质细胞对ACTH的敏感性。代谢组学显示α-GalCer促进游离脂肪酸β氧化，为类固醇合成提供底物。

【Discussion】
该研究首次阐明iNKT细胞通过"细胞因子-脂代谢-类固醇合成酶"三联调控模式影响HPA轴应激反应。特别值得注意的是，急性应激会放大α-GalCer诱导的IL-4/IFN-γ产生及肝损伤，提示iNKT细胞活化状态与应激强度存在正反馈调节。这些发现不仅为神经-内分泌-免疫网络调控提供新见解，更提示靶向iNKT-肾上腺轴可能成为治疗应激相关疾病（如肾上腺功能不全）的新策略。

研究创新性体现在三方面：首次发现iNKT细胞对HPA轴的肾上腺特异性调控；揭示IL-4通过HSD3B2和SRBI双重途径增强类固醇生成；阐明应激强度与iNKT细胞活化的双向调控关系。Gao Yafei等的研究为理解免疫细胞如何"远程操控"内分泌器官提供了范式级案例，也为开发基于免疫调节的HPA轴干预手段奠定理论基础。