靶向Drp1通过ROS-PGC1-α-Nrf1/2通路抑制食管鳞癌进展的机制研究

本研究针对食管鳞癌(ESCC)高转移性及预后差的临床难题，揭示了线粒体分裂蛋白Drp1通过调控ROS-PGC1-α-Nrf1/2信号通路促进肿瘤进展的新机制。研究人员发现miR-203a-3p可靶向抑制Drp1表达，为ESCC治疗提供了潜在干预靶点。

　　

食管癌是全球范围内致死率最高的消化道恶性肿瘤之一，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)占90%以上。由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已属晚期，伴随广泛转移，五年生存率不足20%。这种严峻的临床现状迫切要求科学家们深入探索ESCC发生发展的分子机制，寻找有效的治疗靶点。近年来，越来越多的证据表明，线粒体功能障碍与肿瘤进展密切相关。作为线粒体分裂的关键调控因子，动力相关蛋白1(Dynamin-related protein 1, Drp1)在多种癌症中被报道参与调控细胞周期、代谢重编程等过程，但其在ESCC转移中的作用仍不清楚。

河南大学的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表的重要研究成果，首次系统阐明了Drp1通过ROS-PGC1-α-Nrf1/2信号轴促进ESCC转移的分子机制。研究团队通过生物信息学分析、免疫组化检测102对临床样本，结合体内外功能实验，发现Drp1在ESCC组织中显著高表达且与不良预后相关。进一步研究揭示，miR-203a-3p能够靶向调控Drp1表达，为ESCC的精准治疗提供了新思路。

研究采用多组学技术手段：通过TCGA数据库分析Drp1表达与预后的相关性；建立Drp1过表达/敲除的ESCC细胞模型；采用Transwell和小鼠尾静脉注射模型评估转移能力；利用透射电镜和共聚焦显微镜观察线粒体形态；通过流式细胞术检测ROS水平和线粒体膜电位；采用Western blot分析信号通路蛋白表达。

Upregulated Drp1 expression is associated with malignant progression and poor prognosis of ESCC patients

通过TCGA和LOGpc数据库分析发现，Drp1高表达与ESCC患者不良预后显著相关。免疫组化和Western blot证实Drp1在ESCC组织中表达上调（p=0.001）。功能实验显示，过表达Drp1可促进ESCC细胞克隆形成（增加2.1倍）、EdU阳性细胞比例（提高68%）和细胞周期进程。

Overexpression of Drp1 promotes the metastasis of ESCC cells both in vitro and in vivo

划痕实验和Transwell实验表明，Drp1过表达使ESCC细胞迁移能力增强3.2倍，侵袭能力提高2.8倍。Western blot显示EMT标志物（E-cadherin下调45%，N-cadherin上调2.3倍）和MMP2/9表达增加。小鼠模型证实Drp1过表达组肝转移结节数是对照组的4.6倍。

Drp1 accelerates ESCC cell metastasis through the ROS-PGC1-α-Nrf1/2 pathway

线粒体超微结构观察发现Drp1过表达导致线粒体碎片化。流式检测显示ROS水平升高2.4倍，同时PGC1-α、Nrf1和Nrf2蛋白表达上调。抗氧化剂NAC处理可逆转Drp1诱导的EMT和转移表型，证实ROS在该通路中的关键作用。

MiR-203a-3p can downregulate the expression of Drp1 and impair mitochondrial function in ESCC cells

TargetScan预测和实验验证发现miR-203a-3p可直接靶向Drp1 3'UTR。转染miR-203a-3p模拟物使Drp1 mRNA降低62%，同时逆转线粒体功能障碍（ATP水平恢复85%，膜电位提高70%）。

MiR-203a-3p inhibits the proliferation and invasion of ESCC cells by targeting Drp1

功能挽救实验表明，miR-203a-3p可抑制Drp1介导的细胞增殖（降低55%）和转移（迁移减少68%），Western blot显示EMT进程被显著抑制。

这项研究首次系统揭示了Drp1/miR-203a-3p/ROS-PGC1-α-Nrf1/2轴在ESCC进展中的调控网络。创新性地发现：①Drp1通过增加ROS产生激活PGC1-α-Nrf1/2通路；②miR-203a-3p是Drp1的新型上游调控因子；③线粒体分裂抑制剂Mdivi-1可显著抑制ESCC转移。这些发现不仅深化了对ESCC转移机制的认识，更重要的是为临床治疗提供了双重干预策略——既可靶向Drp1蛋白本身，也可通过miRNA调控其表达。该研究被选为期刊重点推荐论文，编辑特别指出其在"转化医学"方向的突出价值，为发展ESCC精准治疗奠定了重要理论基础。