综述：间充质干细胞在1型糖尿病及其并发症免疫调节中的作用和机制：最新研究进展与挑战

这篇综述系统阐述了间充质干细胞（MSCs）通过多靶点免疫调节（如Treg/Th17平衡、PD-1/PD-L1通路）和旁分泌作用治疗1型糖尿病（T1DM）及其并发症（如糖尿病肾病、视网膜病变）的机制，同时探讨了与胰岛移植、基因编辑（如CRISPR/Cas9）等联合疗法的潜力，为开发新型细胞疗法提供了重要参考。

　　

免疫调节功能：MSCs的分子武器库

间充质干细胞（MSCs）通过直接接触、细胞因子分泌（如TGF-β、IL-10）和细胞外囊泡（EVs）三种方式调控免疫微环境。在T1DM中，MSCs显著抑制CD8⁺
T细胞毒性，并通过miR-146a-5p/TRAF6通路促进M2型巨噬细胞极化。实验显示，静脉注射人脐带MSCs（hUC-MSCs）可使糖尿病小鼠脾脏Treg比例提升3倍，同时降低促炎因子IFN-γ水平。

组织来源决定治疗特性

不同来源MSCs呈现功能异质性：

• 骨髓MSCs（BM-MSCs）：高表达免疫抑制因子，擅长调控T细胞应答
• 脂肪MSCs（AD-MSCs）：富含促血管生成因子（VEGF、bFGF），促进胰岛血运重建
• 脐带MSCs（hUC-MSCs）：低免疫原性且具有最强免疫调节蛋白表达

并发症治疗的突破性进展

在糖尿病视网膜病变中，hUC-MSCs通过MAPK/ERK通路减轻血管损伤；其外泌体（MSC-Exos）则通过递送miR-22-3p抑制NLRP3炎症小体激活。针对糖尿病足溃疡，搭载MSC-Exos的PF-127水凝胶使伤口愈合速度提升40%，CD31阳性血管密度增加2.5倍。

联合疗法：1+1>2效应

临床前研究显示：

• 与胰岛共移植：MSCs使移植胰岛存活率从30%提升至80%
• 基因修饰：过表达Ang1的hUC-MSCs使糖尿病小鼠伤口愈合时间缩短50%
• 纳米载体：硒纳米颗粒联合MSC-Exos显著降低STZ诱导糖尿病模型的血糖水平

挑战与未来方向

当前瓶颈包括MSCs体内存活率低（<10%）、异质性导致疗效波动等问题。最新解决方案是建立MSCs亚群库进行精准匹配，同时利用AI优化个体化治疗方案。值得注意的是，CRISPR编辑的MSCs在NOD小鼠中实现β细胞量增加200%，但长期致瘤风险仍需评估。

该领域正朝着"智能细胞工厂"方向发展——通过整合外泌体载药、基因编辑（如PDX-1过表达）和生物材料（如温敏水凝胶），构建新一代精准治疗体系。最新临床试验（NCT04061746）显示，hUC-MSCs治疗组患者胰岛素用量减少43%，且8年随访未发现恶性事件。