综述：硒依赖性谷胱甘肽过氧化物酶（Seleno-GPxs）在辐射调节中的作用：对放射肿瘤学的启示

这篇综述深入探讨了硒依赖性谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）家族在辐射响应中的关键作用，系统总结了其通过清除活性氧（ROS）和调节氧化还原信号通路（如NF-κB/IL-17/G-CSF轴）减轻辐射损伤的机制，同时分析了GPx同工酶（GPx1-GPx8）的组织特异性功能差异及其在放射治疗中的潜在应用价值。

　　

谷胱甘肽过氧化物酶（GPxs）概述

GPxs是一类广泛存在于真核生物中的氧化还原酶家族，负责清除无机/有机过氧化物。自1957年从牛红细胞中发现首个GPx以来，研究已鉴定出8种哺乳动物同工酶（GPx1-GPx8），其中GPx1、GPx2、GPx3、GPx4和GPx6为含硒半胱氨酸（Sec）的硒蛋白。GPx1作为最丰富的同工酶，可催化谷胱甘肽（GSH）还原过氧化氢（H₂
O₂
）和脂质过氧化物，而GPx4因其特异性修复膜磷脂过氧化物的能力，成为维持细胞膜完整性的关键分子。

硒依赖性GPxs的生物化学特性

GPx的催化中心由Sec、谷氨酰胺（Gln）、色氨酸（Trp）和天冬酰胺（Asn）组成的四联体结构构成。Sec的硒醇基（RSe^-
）在生理pH下解离，使其能高效还原过氧化物生成硒酸（RSeOH），随后通过两分子GSH再生为活性形式。X射线晶体学研究表明，GPx1的催化效率（活化能36.5 kJ/mol）显著高于合成模拟物如依布硒啉（55 kJ/mol）。值得注意的是，GPx4通过抑制铁死亡（ferroptosis）——一种由铁依赖性脂质过氧化引发的细胞死亡形式，在辐射防护中发挥独特作用。

硒对GPxs表达的调控机制

GPxs的翻译受细胞内硒状态严格调控。硒通过代谢生成硒化氢（H₂
Se）后，经硒磷酸合成酶2（SEPHS2）转化为硒代磷酸，最终整合到Sec-tRNA^[Ser]Sec
中。当硒缺乏时，真核起始因子4a3（eIF4a3）会选择性抑制低优先级GPx（如GPx1）的mRNA翻译，而核仁素（nucleolin）可稳定GPx4等关键硒蛋白mRNA。临床研究显示，血浆硒浓度>90 μg/L时GPx活性达到饱和，这解释了为何补硒对硒缺乏患者（<100 μg/L）的放射防护效果更显著。

GPxs与辐射响应的复杂关系

辐射通过水解作用产生羟基自由基（·OH）和过氧化脂质（LOOH），引发DNA损伤和细胞死亡。早期研究发现，GPx活性与细胞辐射抗性（如准阈值剂量D_q
）呈正相关，但基因过表达实验却显示GPx1对辐射诱导的细胞死亡无显著保护作用。矛盾数据提示：

1. 肠道特异性GPx2缺失小鼠在>10 Gy全身照射后存活隐窝细胞减少50%，表明其在胃肠道辐射防护中起主导作用；
2. 肺组织中GPx2基础mRNA水平与放射性肺炎（RP）发病延迟显著相关；
3. GPx4通过阻断ACSL4介导的脂质过氧化链式反应，抑制辐射诱导的铁死亡，其敲除小鼠在8 Gy照射后出现广泛组织损伤。

硒蛋白模拟物的放射调节应用

依布硒啉作为经典GPx模拟物，通过硒醇循环清除LOOH，使小鼠在9 Gy照射后的30天存活率提升3倍。其线粒体靶向衍生物MitoPeroxidase-2能特异性降低辐射后线粒体ROS水平（下降67%）。而二硒二丙酸（DSePA）则通过双重机制发挥作用：直接清除过氧自由基（k=1.2×10⁹
M^-1
s^-1
），同时上调肺组织GPx活性2.5倍，在18 Gy胸部照射模型中使纤维化发生率降低80%。值得注意的是，DSePA通过抑制NF-κB/IL-17/G-CSF/中性粒细胞轴，显著延缓放射性肺炎进展。

临床转化前景

现有15项临床试验证实，补硒（200-4800 μg/天）可缓解头颈癌患者放疗相关的黏膜炎（发生率降低34%）。但需注意：

• 硒对肿瘤细胞的辐射敏感性可能产生双向调节；
• GPx4特异性诱导剂（如NVP-AUY922）在动物模型中显示更强的抗纤维化效果；
• 依布硒啉的放射增敏效应（使MCF7细胞凋亡增加2.1倍）提示需开发组织靶向递送系统。

未来研究应聚焦GPx异构体的时空特异性调控，以及开发兼具GPx活性和免疫调节功能的多靶点辐射防护剂。