lncRNA HUPCOS通过RBPMS-SMAD4-CYP19A1轴调控多囊卵巢综合征（PCOS）高雄激素血症及卵泡发育停滞的分子机制

这篇研究揭示了lncRNA HUPCOS通过促进RNA结合蛋白RBPMS泛素化降解，破坏其与SMAD4的相互作用，从而抑制CYP19A1（芳香化酶）转录，导致PCOS患者颗粒细胞中雄激素向雌激素转化障碍。该发现为PCOS的高雄激素血症和卵泡发育停滞提供了新的治疗靶点。

　　

背景
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性最常见的内分泌疾病，以高雄激素血症、排卵障碍和多囊卵巢为特征。尽管其发病率高达6%-20%，但病理机制尚未完全阐明。近年研究发现，长链非编码RNA（lncRNA）在PCOS中发挥重要作用，其中lncRNA-ZSCAN2-5:15（HUPCOS）在PCOS患者颗粒细胞中显著上调，但其分子机制不明。

方法
研究团队收集了47例PCOS患者和68例对照者的临床样本，检测了卵泡液激素水平和颗粒细胞中HUPCOS、CYP19A1及SMAD4的表达。通过DHEA诱导建立PCOS小鼠模型，并利用AAV9载体过表达Hupcos，观察小鼠动情周期、激素水平和卵巢组织学变化。体外实验中，采用KGN细胞进行过表达/敲低实验、免疫共沉淀、泛素化及双荧光素酶报告基因检测。

结果
临床数据显示，PCOS患者血清和卵泡液睾酮水平显著升高（p<0.0001），而卵泡液雌二醇水平降低（p<0.0001）。颗粒细胞中HUPCOS表达上调（p<0.01），CYP19A1表达下调（p=0.0032）。动物实验证实，Hupcos过表达小鼠出现动情周期紊乱、激素失衡及卵巢多囊样改变。机制研究表明，HUPCOS通过促进RBPMS泛素化降解，削弱其与SMAD4的结合，从而抑制CYP19A1转录，最终导致雄激素积累和雌激素合成障碍。

讨论
该研究首次揭示了HUPCOS-RBPMS-SMAD4-CYP19A1轴在PCOS发病中的核心作用。与既往报道的lncRNA（如H19、GAS5）不同，HUPCOS通过独特的泛素-蛋白酶体途径调控雄激素代谢。这一发现为理解PCOS的分子机制提供了新视角，并为开发靶向HUPCOS的治疗策略奠定了理论基础。

结论
HUPCOS作为PCOS的新型调控因子，通过泛素化降解RBPMS破坏SMAD4介导的CYP19A1转录，最终导致高雄激素血症和卵泡发育停滞。该研究为PCOS的精准治疗提供了潜在靶点。