大肠杆菌表达无需翻译后修饰的单链胰岛素CBT2 的活性机制与治疗潜力

来自某研究团队的最新成果：为解决传统胰岛素生产依赖蛋白酶切割的瓶颈，研究人员成功开发出单链胰岛素变体CBT2 。该分子通过柔性连接肽替代C肽实现自激活，保留天然二硫键构象，虽葡萄糖摄取速率略低于商业胰岛素，但简化了原核表达工艺，为糖尿病替代疗法提供高性价比新选择。

　　

动物体内严重胰岛素缺乏会导致以慢性高血糖为特征的糖尿病 mellitus。自1921年以来，胰岛素始终是糖尿病治疗的核心药物，而利用细菌生产重组胰岛素的优化策略持续迭代。

本研究创新性构建了胰岛素-CBT₂
——一种类似胰岛素原(proinsulin)的单链胰岛素变体(SCI)。与传统胰岛素原需蛋白酶切割激活不同，胰岛素-CBT₂
竟自带"开关"：其C肽被柔性连接肽取代后，通过诱导反向转角结构，直接激活胰岛素受体(IR)。

结构分析显示，虽然极性增强且构象改变，但关键的二硫键配对与商业胰岛素(c-insulin)完全一致。功能实验发现，在前脂肪细胞中，胰岛素-CBT₂
促进脂肪细胞分化和葡萄糖摄取的速率稍逊于c-insulin，但这种"温和"效应可能反而有利于长期代谢调控。

最令人振奋的是，这种单链设计让大肠杆菌表达系统"如虎添翼"——无需蛋白酶消化和二次纯化即可规模化生产。对于需要终身胰岛素替代治疗的糖尿病患者而言，这无疑是降低成本、提升可及性的重大突破。柔性连接肽的分子魔术，正在改写糖尿病生物制药的规则。