Menin抑制剂从单药到联合疗法：2024 ASH年会急性白血病治疗新突破

针对复发/难治性(R/R)急性白血病(AL)中KMT2A重排(KMT2Ar)和NPM1突变(NPM1m)等分子亚型，研究人员系统评估了revumenib、bleximenib等Menin抑制剂单药及联合方案的临床疗效。2024 ASH年会数据显示，revumenib单药在KMT2Ar患者中客观缓解率(ORR)达64%，联合去甲基化药物方案ORR提升至82%，且88%完全缓解(CR)患者实现微小残留病(MRD)阴性。该研究为靶向HOXA/MEIS1信号通路的精准治疗提供了新范式。

　　

急性白血病治疗领域近年来迎来重大突破——靶向Menin-KMT2A蛋白互作的小分子抑制剂展现出令人振奋的临床潜力。这类疾病中，KMT2A重排(KMT2Ar)、NPM1突变(NPM1m)等分子亚型常伴随HOXA基因簇和MEIS1的异常高表达，导致造血细胞分化阻滞和恶性增殖。尽管强化疗和造血干细胞移植有所进展，复发/难治性(R/R)患者预后仍极差，亟需新型靶向疗法。

在这一背景下，首都医科大学附属北京朝阳医院血液科团队联合中国医学科学院肿瘤研究所，系统梳理了2024年美国血液学会(ASH)年会公布的9项Menin抑制剂临床试验数据。研究聚焦revumenib、bleximenib等药物单药及联合方案的疗效与安全性，相关成果发表于《Journal of Hematology》。

研究主要采用多中心临床试验方法，纳入KMT2Ar、NPM1m等分子定义的急性髓系白血病(AML)患者队列，通过剂量爬坡确定最佳生物剂量(RP2D)。关键评估指标包括客观缓解率(ORR)、完全缓解率(CR)、MRD转阴率及治疗相关不良事件(TEAEs)。部分研究采用"7+3"强化疗方案(阿糖胞苷+柔红霉素)或BCL-2抑制剂venetoclax联合策略。

单药治疗突破性进展
revumenib作为首个FDA批准的Menin抑制剂，在116例R/R KMT2Ar患者中显示64%的ORR，23%达到完全缓解/部分血液学恢复的完全缓解(CR/CRh)。值得注意的是，61%缓解者实现MRD阴性，为后续治疗创造有利条件。但15%患者出现≥3级分化综合征(DS)，提示需加强监测。

联合方案显著增效
revumenib与口服去甲基化药物ASTX727及venetoclax三联方案，将ORR提升至82%，MRD阴性率达88%。更令人瞩目的是，ziftomenib联合"7+3"方案在新诊断患者中取得91%的CR率，且81% CR患者达到MRD阴性，安全性谱与传统化疗相当。

分子机制与精准应用
研究证实Menin抑制剂对CALM-AF10融合等少见变异同样有效，拓展了适用人群。剂量探索发现bleximenib 90mg BID为最佳剂量，而enzomenib则展现独特安全性优势——无QTc间期延长事件。

这项研究标志着急性白血病治疗进入分子分型指导的精准时代。Menin抑制剂不仅为R/R患者带来生存希望，其与强化疗或靶向药物的协同效应更可能重塑一线治疗格局。未来需进一步优化联合策略、探索维持治疗方案，并开展针对其他HOXA/MEIS1高表达血液肿瘤的拓展研究。中国学者在该领域的深度参与，为全球抗癌药物研发贡献了重要力量。