综述：Piezo1通过调控FAP+ 成纤维细胞成为辐射诱导肝纤维化的潜在新靶点

这篇综述系统阐述了机械敏感离子通道Piezo1在辐射诱导肝纤维化（RILF）中的核心作用，揭示了其通过调控癌症相关成纤维细胞（CAFs）亚群（尤其是FAP+ 和α-SMA+ 表型）及HIF-1α/TGF-β通路驱动细胞外基质（ECM）重塑的分子机制，为肝癌放疗并发症的靶向治疗提供了新思路。

　　

Piezo1：辐射诱导肝纤维化的机械生物学枢纽

微环境中的机械信号传导
辐射诱导肝纤维化（RILF）作为肝癌放疗的严重并发症，其核心特征在于细胞外基质（ECM）的异常沉积。肝脏组织中的机械敏感离子通道Piezo1在此过程中扮演关键角色——它能够感知辐射导致的ECM硬度变化，并将机械刺激转化为生化信号。研究表明，Piezo1的激活会引发钙离子（Ca²⁺
）内流，进而通过HIF-1α稳定化和TGF-β/Smad通路激活，形成促进纤维化的正反馈循环。

巨噬细胞的机械调控
在硬化肝脏中，ECM刚度增加显著影响巨噬细胞极化。Piezo1通过两种机制调控这一过程：一方面通过Ca²⁺
/AP-1轴促进促炎因子（IL-1β、CXCL10）分泌，诱导M1型极化；另一方面通过TGF-β信号促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的生成。这种双刃剑效应解释了为何辐射早期可能抑制肿瘤，而后期却加速纤维化和肿瘤进展。单核细胞衍生的巨噬细胞分泌组织蛋白酶S（CTSS）的过程也受Piezo1调控，进一步加剧ECM重塑。

CAFs异质性与FAP⁺
亚群的核心作用
癌症相关成纤维细胞（CAFs）在RILF中表现出显著异质性。其中FAP⁺
亚群在辐射后异常活跃，其表达与HIF-1α呈正相关，并通过以下途径促进恶性进展：

1. 分泌肝细胞生长因子（HGF）激活Met通路，增强肿瘤细胞化疗抵抗
2. 上调MMPs介导ECM降解，创造促转移微环境
3. 通过CXCL12募集免疫抑制细胞，形成免疫逃逸屏障
   值得注意的是，FAP⁺
   与α-SMA⁺
   CAFs存在刚度依赖性表型转换——软基质促进FAP^hi
   /α-SMA^low
   表型，而硬基质诱导相反表型，这种可塑性为靶向干预提供了时间窗口。

治疗策略的转化前景
阻断Piezo1-FAP⁺
轴可能成为突破性治疗方向：
• 小分子抑制剂如GsMTx-4可特异性抑制Piezo1通道
• 靶向FAP的抗体药物偶联物（ADC）已进入临床评估
• 联合免疫检查点抑制剂（ICIs）可逆转TAMs的免疫抑制作用
最新动物实验显示，巨噬细胞特异性敲除Piezo1可使纤维化面积减少60%，这为组织特异性靶向治疗提供了依据。

未解之谜与未来方向
尽管机制研究取得进展，仍存在关键问题待解：FAP⁺
与α-SMA⁺
CAFs的时空转换规律尚不明确；辐射剂量与Piezo1激活的定量关系需要建立；如何平衡抗纤维化与抗肿瘤免疫仍需探索。解决这些问题将推动RILF治疗从症状控制转向病因干预的范式转变。