综述：核受体在多发性硬化症进展中的作用

这篇综述深入探讨了核受体（NR）家族成员视黄醇X受体（RXR）和肝X受体（LXR）在多发性硬化症（MS）病理机制中的关键作用，重点解析了二者通过调控胆固醇代谢、炎症反应及髓鞘修复等通路影响疾病进展的分子机制。文章系统梳理了RXR/LXR异源二聚体在调控ATP结合盒转运体（ABCA1/ABCG1）、载脂蛋白E（ApoE）表达及抑制NF-κB通路中的功能，为开发靶向核受体的MS治疗策略提供了理论依据。

　　

引言

多发性硬化症（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）脱髓鞘和神经退行性病变为特征的自身免疫性疾病。尽管其发病机制尚未完全阐明，但近年研究发现，核受体（NR）家族中的RXR和LXR通过调控胆固醇稳态和炎症反应，在MS病理过程中扮演关键角色。这类受体作为配体依赖性转录因子，能够感知细胞内脂质代谢物（如氧固醇），进而调控下游靶基因表达。

胆固醇稳态在MS中的作用

大脑含有全身20%的胆固醇，其中髓鞘膜胆固醇占比最高。MS患者中，髓鞘破坏导致胆固醇代谢紊乱，表现为24-羟基胆固醇（24-OHC）等CNS特异性代谢物水平异常。LXR/RXR异源二聚体通过激活胆固醇外排转运体ABCA1和ABCG1，促进胆固醇逆向转运（RCT），从而维持髓鞘稳定性。值得注意的是，载脂蛋白E（ApoE）亚型（如ApoE4）与MS风险相关，其通过结合低密度脂蛋白受体（LDLR）参与胆固醇再分配。

RXR家族的功能多样性

RXR存在α、β、γ三种亚型，其中RXRγ在MS病灶的吞噬细胞中显著上调。作为"万能二聚化伙伴"，RXR可与LXR、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）等形成异源二聚体，调控不同生理过程。例如：

• 与LXR协同：激活ABCA1启动子上的LXR反应元件（LXRE），促进胆固醇外排；
• 与NURR1结合：通过PI3K/Wnt通路促进多巴胺能神经元存活；
• 独立作用：通过抑制β-catenin信号抑制结肠癌细胞增殖。
  动物实验表明，RXR激动剂9-顺式维甲酸（9-cis-RA）可加速小脑髓鞘再生，提示其治疗潜力。

LXR的双重调控机制

LXRα和LXRβ作为胆固醇传感器，通过以下途径影响MS进展：

1. 代谢调控：激活CYP7A1和CYP46A1酶，将胆固醇转化为24-OHC和27-OHC，这些氧固醇作为天然配体进一步激活LXR；
2. 抗炎作用：通过SUMO化依赖的转抑制机制，阻断NF-κB和AP-1介导的炎症因子（IL-1β、IL-6、iNOS）表达；
3. 髓鞘修复：直接上调髓鞘碱性蛋白（MBP）和蛋白脂质蛋白（PLP）基因表达。
   值得注意的是，LXRα基因（NR1H3）突变与家族性MS显著相关，其功能缺失导致吞噬细胞清除髓鞘碎片能力下降。

RXR/LXR在神经炎症中的协同效应

在MS急性病灶中，活化的LXR/RXR复合体通过以下机制缓解神经炎症：

• 抑制小胶质细胞M1型极化，减少活性氧（ROS）和基质金属蛋白酶（MMP）释放；
• 促进抗炎因子IL-10产生，调节Th17/Treg平衡；
• 增强血脑屏障（BBB）完整性，通过上调闭锁小带蛋白（ZO-1）表达。
  实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型显示，LXR激动剂TO901317可减轻脑损伤并改善运动功能。

治疗前景与挑战

尽管RXR/LXR靶向治疗展现多重优势（如调控胆固醇代谢、抑制炎症、促进髓鞘再生），但仍面临挑战：

• 组织特异性：全身性激活可能导致肝脂肪变性和高甘油三酯血症；
• 配体开发：需设计血脑屏障穿透性更好的合成配体（如Bexarotene衍生物）；
• 个性化治疗：基于ApoE基因型和NR1H3突变状态分层治疗。
  当前，RXRγ选择性激动剂IRX4204已进入MS治疗的临床前评估阶段。

结论

RXR和LXR通过整合代谢与免疫信号网络，在MS病理过程中发挥"守门人"作用。未来研究应聚焦于开发组织特异性激动剂、探索与其他核受体（如FXR）的交叉调控，以及利用类器官模型验证靶点有效性。这些突破将为MS的精准治疗开辟新途径。