综述：阿尔茨海默病中细胞焦亡的机制与治疗潜力

这篇综述系统阐述了细胞焦亡（pyroptosis）在阿尔茨海默病（AD）中的核心作用，揭示了β-淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化tau蛋白通过激活炎症小体（NLRP3/NLRP1）、半胱天冬酶-1（caspase-1）和消皮素D（GSDMD）触发神经炎症的分子机制，并总结了靶向焦亡通路（如MCC950、VX-765等抑制剂）的治疗潜力，为AD的病理干预提供了新方向。

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）以淀粉样斑块、神经纤维缠结（NFTs）和神经炎症为特征。近年研究发现，炎症性程序性细胞死亡——细胞焦亡（pyroptosis）在AD病理中起关键作用。Aβ和tau蛋白通过激活NLRP3/NLRP1炎症小体，触发caspase-1/GSDMD信号级联，释放IL-1β/IL-18等促炎因子，形成“神经炎症-神经退行”恶性循环。靶向焦亡通路的策略（如抑制NLRP3、caspase-1或GSDMD）可缓解AD病理，但现有抑制剂特异性不足，非经典焦亡通路研究尚处早期阶段。

引言

AD患者脑内异常聚集的Aβ和tau蛋白可激活小胶质细胞和神经元中的炎症小体，驱动焦亡相关神经炎症。NLRP3基因敲除的APP/PS1小鼠模型中，Aβ清除增强且认知功能改善，提示焦亡通路是AD治疗的潜在靶点。

细胞焦亡的分子机制

焦亡分为经典和非经典通路：

1. 经典通路：Aβ等损伤相关分子模式（DAMPs）通过NLRP3/ASC复合体激活caspase-1，切割GSDMD形成膜孔，释放IL-1β/IL-18。
2. 非经典通路：脂多糖（LPS）直接激活caspase-4/5/11，切割GSDMD并引发钾离子外流，间接激活NLRP3。

关键执行者：

• 炎症小体：NLRP3寡聚化后招募ASC和pro-caspase-1，形成活化复合体。
• Caspase-1：切割GSDMD和促炎因子前体，驱动焦亡和炎症。
• GSDMD：其N端片段（p30）在膜上成孔，导致细胞肿胀破裂。

焦亡在AD中的作用

神经炎症与焦亡：

• 小胶质细胞中NLRP3激活促进Aβ沉积和tau病理，神经元中NLRP1上调与NFTs正相关。
• 抑制NLRP1/caspase-1轴可减少tau磷酸化和认知缺陷。

Aβ与焦亡：

• Aβ寡聚体直接结合NLRP3，触发caspase-1依赖的神经元焦亡。GSDMD敲除可减轻Aβ沉积。

Tau与焦亡：

• Tau纤维通过NLRP3激活小胶质细胞，分泌IL-1β加速tau聚集。NLRP3抑制剂可改善脑血管功能和tau病理。

靶向焦亡的治疗策略

NLRP3抑制剂：

• MCC950：阻断ASC寡聚化，改善APP/PS1小鼠认知功能并减少Aβ斑块。
• OLT1177：抑制NLRP3 ATP酶活性，降低老年大鼠脑内IL-1β水平。

Caspase-1抑制剂：

• VX-765：口服可逆抑制剂，缓解AD模型记忆障碍，但长期使用需警惕肝毒性。

GSDMD抑制剂：

• 磺胺类药物：如马法尼（MAF）靶向GSDMD-asp275位点，阻断p30片段形成。
• miRNA-22：通过外泌体递送抑制GSDMD表达，减轻神经炎症。

临床转化挑战

尽管MCC950等化合物在动物模型中效果显著，但其肝毒性等问题限制临床推进。OLT1177因安全性已进入痛风II期试验，为AD治疗提供参考。未来需探索多靶点联合策略（如焦亡抑制剂与Aβ抗体联用）以提升疗效。

结论

焦亡通路是AD“神经炎症-神经退行”循环的核心环节，靶向NLRP3/caspase-1/GSDMD轴有望突破传统对症治疗，实现病理修饰。非经典通路机制、抑制剂特异性优化及临床转化是未来研究方向。