非BRCA1/2同源重组修复基因变异与同源重组缺陷的关联性研究：多癌种临床意义解析

本研究针对非BRCA1/2同源重组修复（HRR）基因变异与同源重组缺陷（HRD）的关联性不明确这一临床难题，通过483例卵巢癌、乳腺癌等5种癌症患者的基因组分析，首次系统揭示了PALB2、RAD51C/D等基因变异与高HRD+率（66.7-100.0%）的强相关性，而PTEN、ATM等基因变异则呈现低HRD+率（0-37.5%）。研究为BRCA1/2野生型患者的HRD检测策略提供了循证依据，对PARP抑制剂精准用药具有重要指导价值。

　　

在精准医疗时代，同源重组缺陷（HRD）已成为卵巢癌等恶性肿瘤靶向治疗的重要生物标志物。尽管BRCA1/2基因突变是HRD的主要驱动因素，但临床中约50%的HRD阳性患者并不携带BRCA1/2突变，这些"BRCA1/2野生型"病例的治疗决策长期面临挑战。现有指南虽推荐HRD检测作为PARP抑制剂（PARPi）使用的依据，但非BRCA1/2的HRR基因变异与HRD的关联强度缺乏系统研究，导致临床医生在基因检测报告出现这些变异时难以判断是否需追加HRD检测。

中山大学肿瘤防治中心的研究团队在《npj Precision Oncology》发表的研究，通过对483例卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和胰腺癌患者的基因组数据分析，首次绘制了非BRCA1/2 HRR基因变异与HRD的关联图谱。研究采用双基因Panel（520基因和36基因Panel）捕获技术，结合基因组不稳定性评分（GIS，含TAI/LOH/LST三个指标）的定量分析，系统评估了30个HRR基因变异与HRD的关联特征。

患者特征整体分析
研究纳入的483例患者中，27.3%（132例）呈现HRD阳性。通过比较两种基因Panel数据发现，卵巢癌在基因Panel2中占比达90.1%，其HRD+率（58.0%）显著高于基因Panel1（18.3%），这种差异主要源于基因Panel2更侧重胚系变异检测（79.5% vs 7.0%）。

HRD与变异特征的关联
胚系变异患者的HRD+率显著高于体细胞变异组（49.6% vs 20.4%）。值得注意的是，致病/可能致病（P/LP）变异与意义未明变异（VUS）的HRD+率无差异（48.9% vs 50.0%），而体细胞III类变异（未知临床意义）的HRD+率却显著高于II类变异（33.6% vs 13.3%）。双等位基因改变（BA）与单等位基因改变（MA）对HRD+率的影响无统计学差异，但BA患者的基因组疤痕评分（TAI/LOH/LST）普遍更高。

关键基因的HRD关联特征
在排除共突变病例后，研究发现：

• 高HRD+率基因：胚系PALB2（100%）、RAD51C（71.4%）、RAD51D（66.7%）和RAD54L（100%）
• 低HRD+率基因：体细胞PTEN（6.4%）、ATM（0%）、CDK12（10.0%）
  特别发现RAD51D K91Ifs*13在4例HRD+患者中重复出现，提示可能是中国人群的 founder突变。

癌症类型特异性模式
HRD+率呈现显著组织特异性：卵巢癌47.7% > 前列腺癌40.0% > 乳腺癌21.5% > 子宫内膜癌3.5%。PTEN是子宫内膜癌（84.3%）、乳腺癌（20.0%）中最常突变基因，但其体细胞突变与极低HRD+率相关。在三阴性乳腺癌（TNBC）中观察到HRD+率数值上更高（34.8% vs 14.6%），且与HER2+状态互斥。

HRD与TMB/MSI的互斥性
在子宫内膜癌中，TMB-H/MSI-H亚组的GIS评分显著低于TMB-L/MSS组（TAI:2.0 vs 8.2，p<0.0001），证实单链修复缺陷（MSI-H）与双链修复缺陷（HRD）的生物学互斥。

这项研究首次建立了非BRCA1/2 HRR基因变异与HRD的临床关联框架，其重要意义在于：

1. 为临床决策树提供依据：携带PALB2/RAD51C/D等基因变异的"BRCA1/2野生型"患者可直接推荐PARPi治疗，而PTEN/ATM变异患者可能无需HRD检测
2. 揭示中国人群特征：发现RAD51D K91Ifs*13等高频变异，为亚洲人群精准治疗提供线索
3. 提出组织特异性模型：强调HRD评估需结合癌症类型，避免子宫内膜癌等MSI-H肿瘤的过度检测

研究也存在样本量局限（如胰腺癌仅8例），未来需通过多中心研究验证。但毫无疑问，这项工作为破解"BRCAness"表型复杂性迈出关键一步，将显著提升PARPi治疗的精准性和成本效益。