慢性术后疼痛通过海马NMDAR/BDNF/TrkB信号通路诱导小鼠情境恐惧消退功能障碍的机制研究

本研究针对慢性疼痛与创伤后应激障碍(PTSD)共病的临床难题，通过建立皮肤/肌肉切口牵拉(SMIR)小鼠模型，首次揭示术后持续性疼痛通过抑制海马区NMDARs/ERK/CREB/BDNF信号通路，导致突触可塑性损伤和情境恐惧消退功能障碍的分子机制。研究发现NMDARs激动剂NMDA可激活BDNF/TrkB信号转导，恢复树突棘丢失，为临床开发靶向干预策略提供了重要理论依据。

　　

慢性疼痛与创伤后应激障碍(PTSD)的共病现象在临床中日益受到关注，约30%的慢性疼痛患者同时伴有PTSD症状，其发病率显著高于普通人群。这种共病关系严重损害患者生活质量，但背后的分子机制始终是未解之谜。特别值得注意的是，术后持续性疼痛作为一种特殊类型的慢性疼痛，其诱发PTSD样症状的神经生物学基础更是研究空白。

安徽医科大学的研究团队在《Translational Psychiatry》发表的重要成果，首次从海马突触可塑性角度揭示了这一共病机制。通过建立皮肤/肌肉切口牵拉(SMIR)小鼠模型，研究人员发现术后疼痛会显著损害小鼠的情境恐惧消退能力——这是PTSD的核心特征之一。深入机制研究表明，这种功能障碍源于海马区N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)表达下调，进而导致ERK/CREB信号通路抑制和脑源性神经营养因子(BDNF)合成减少。

研究采用的关键技术包括：SMIR手术建立术后疼痛模型、海马区立体定位注射NMDARs激动剂NMDA和TrkB抑制剂ANA-12、情境恐惧条件反射行为学测试、蛋白质印迹分析信号通路分子表达、高尔基染色观察树突棘形态学变化，以及转录组测序筛选差异表达基因。

SMIR小鼠发展情境恐惧消退功能障碍
通过电子Von Frey检测发现，SMIR手术可诱导小鼠持续28天的机械性异常疼痛。在情境恐惧消退实验中，SMIR组小鼠表现出显著的学习和记忆检索障碍，而对照组和假手术组未见此现象。这证实术后慢性疼痛确实会导致PTSD样行为缺陷。

BDNF/TrkB信号通路在SMIR小鼠中被抑制
转录组分析发现海马区有370个差异表达基因，基因集富集分析(GSEA)显示BDNF信号通路显著下调。蛋白质印迹进一步证实SMIR小鼠海马BDNF和TrkB-fl蛋白表达降低，这可能是恐惧消退障碍的关键分子基础。

NMDARs/ERK/CREB信号通路受抑制
研究发现SMIR小鼠海马NR2A/NR2B亚基表达下降，伴随ERK/CREB磷酸化水平降低。突触后致密区蛋白PSD-95表达减少和高尔基染色显示的树突棘丢失，共同表明突触可塑性受损。

NMDARs激动剂通过NMDARs/ERK/CREB通路上调BDNF
海马注射NMDA可逆转SMIR引起的BDNF mRNA和蛋白表达下降，同时激活ERK/CREB信号级联。这证实NMDARs位于BDNF上游，通过ERK/CREB调控BDNF转录。

NMDARs激动剂改善恐惧消退功能障碍
NMDA处理不仅能增强SMIR小鼠的消退学习能力，还可促进消退记忆巩固。机制上，NMDA上调了PSD-95表达并恢复了丢失的树突棘，表明突触可塑性得到修复。

TrkB受体抑制剂逆转NMDA的改善作用
联合使用NMDA和TrkB抑制剂ANA-12的实验显示，虽然消退学习过程不受影响，但消退记忆巩固被显著破坏。这证明BDNF/TrkB信号转导对记忆巩固阶段至关重要，ANA-12会重新诱导树突棘丢失。

这项研究首次系统阐明了术后慢性疼痛通过海马NMDARs-BDNF-TrkB轴导致恐惧消退障碍的分子机制。临床意义在于：一方面为慢性疼痛与PTSD共病提供了神经生物学解释；另一方面提示NMDARs激动剂和BDNF增强剂可能成为潜在治疗策略。特别是发现消退学习和记忆巩固存在不同的分子调控机制，这对优化PTSD治疗时机具有重要指导价值。研究采用的SMIR模型也为今后探索其他类型慢性疼痛与精神障碍共病机制提供了可靠工具。

该成果的创新性体现在：首次将疼痛研究与恐惧消退记忆的神经机制相结合；明确了NMDARs-BDNF-TrkB信号级联在共病中的核心地位；通过时空特异性干预揭示了不同记忆阶段的分子调控差异。这些发现不仅丰富了疼痛与情绪障碍的共病理论，也为开发靶向干预策略提供了重要实验依据。