综述：下一代肺癌免疫疗法

这篇综述系统梳理了针对非小细胞和小细胞肺癌的下一代免疫疗法进展，重点探讨了新型免疫检查点调节剂（ICIs）、免疫细胞衔接器（如DLL3×CD3双抗）、过继细胞疗法和治疗性疫苗等突破性策略，揭示了这些疗法克服PD-(L)1/CTLA4抑制剂耐药性的机制，为临床转化提供了前瞻性视角。

　　

Abstract

免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-(L)1和CTLA4抑制剂虽已改变肺癌治疗格局，但原发性耐药和获得性耐药仍是重大挑战。2024年，中国批准的PD-1×VEGF双抗ivonescimab（非小细胞肺癌）和美国上市的DLL3×CD3 T细胞衔接器tarlatamab（小细胞肺癌）为克服耐药性提供了临床概念验证，标志着肺癌免疫治疗进入新纪元。

新型免疫检查点调节剂

除传统PD-1/CTLA4靶点外，针对LAG-3、TIM-3、TIGIT等新兴检查点的单抗/双抗崭露头角。例如靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体ivonescimab，通过同时阻断免疫抑制和肿瘤血管生成通路，在临床试验中显示出优于单药的客观缓解率（ORR）。

免疫细胞衔接器

双特异性T细胞衔接器（BiTE）如tarlatamab通过DLL3×CD3双靶向机制，将T细胞定向募集至表达DLL3的小细胞肺癌细胞周围。临床数据显示其总生存期（OS）较传统化疗提升近3倍，且细胞因子释放综合征（CRS）发生率可控。

过继细胞疗法

工程化T细胞受体（TCR-T）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在晚期肺癌中取得突破。NY-ESO-1特异性TCR-T治疗滑膜肉瘤样肺癌亚型的疾病控制率（DCR）达67%，而TIL疗法联合PD-1抑制剂使部分患者无进展生存期（PFS）延长至11.2个月。

治疗性疫苗

个体化新抗原疫苗通过肿瘤突变负荷（TMB）筛选特异性抗原，联合ICIs时可将突变相关免疫原性信号放大。II期试验中，mRNA新抗原疫苗组的中位PFS较对照组提升4.3个月（p=0.002）。

挑战与展望

尽管前景广阔，各疗法仍面临生物标志物筛选、毒性管理等问题。例如CD19-CAR-T在实体瘤中遭遇靶向脱瘤效应，而个体化疫苗的生产周期长达8-12周。未来需通过生物工程优化和联合策略突破瓶颈，推动肺癌免疫治疗向精准化发展。