综述：1型糖尿病预防的现状与未来

《Nature Reviews Endocrinology》：Type 1 diabetes mellitus prevention: present and future

（编辑推荐）本篇综述系统梳理了1型糖尿病（T1DM）的免疫病理机制，重点探讨了当前临床研究中的治疗靶点，如CD3单抗（teplizumab）和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）通路。文章揭示了β细胞在疾病中的主动作用，并展望了从免疫疗法到靶向干预的未来预防策略，为T1DM的精准防治提供了新视角。

　　

摘要

1型糖尿病（T1DM）作为全球发病率持续攀升的慢性疾病，其并发症相关死亡率凸显了开发预防策略的紧迫性。传统观点认为T1DM是T细胞介导的疾病，但最新研究揭示了β细胞在免疫损伤中的主动参与——其异质性、应激脆弱性及抗原呈递能力重塑了疾病预防的认知框架。目前FDA唯一批准的T1DM延迟治疗药物teplizumab（非结合Fc受体的CD3特异性人源化单抗）虽面临静脉给药、免疫抑制副作用等临床转化挑战，却为开发更可及疗法铺平了道路。本文还提出靶向晚期糖基化终末产物受体（RAGE）等创新策略，该模式识别受体可通过结合HbA_1c
等配体调控疾病进程。

病理机制与治疗靶点

β细胞不再被视为单纯的免疫攻击靶点：其表面MHC II类分子的异常表达使其具备抗原呈递细胞（APC）功能，直接激活自身反应性T细胞。这种"β细胞-免疫细胞对话"的发现促使研究者重新审视预防策略，需同时阻断免疫攻击并增强β细胞抗压能力。

临床转化最快的teplizumab通过选择性调节T细胞功能延缓T1DM发病，III期临床试验显示其将高风险人群发病中位时间推迟2年。但该药需连续14天静脉输注，且可能引发细胞因子释放综合征和EB病毒再激活，凸显开发口服或皮下制剂的重要性。

新兴干预方向

晚期糖基化终末产物受体（RAGE）通路成为颇具潜力的干预靶点：其与HbA_1c
等配体结合后，可激活NF-κB等促炎通路加速β细胞凋亡。动物模型中，可溶性RAGE拮抗剂显示出保护胰岛功能的潜力，且不与现有免疫疗法产生交叉耐药。

未来研究需解决三大关键问题：如何精准识别临床前阶段的高风险个体、优化治疗窗口期（目前证据支持在保留20%β细胞功能前干预效果最佳），以及开发基于生物标志物的疗效预测体系。将代谢调控（如RAGE抑制）与免疫调节（如抗原特异性耐受诱导）相结合的"双通路"策略，可能成为下一代T1DM预防方案的突破口。