综述：疟疾：过去、现在与未来

这篇综述全面梳理了疟疾研究进展，聚焦恶性疟原虫（P. falciparum）生物学特性、致病机制及治疗策略。作者系统阐述了疟原虫复杂生命周期、免疫逃逸关键蛋白（如PfEMP1）、青蒿素耐药性（ART-R）相关Kelch13突变，以及新型疫苗（RTS,S/AS01）和药物（如Ciparamin）的临床进展，强调持续监测与创新疗法对全球疟疾防控的重要性。

　　

疟疾研究全景：从病原生物学到临床突破

流行病学现状

全球疟疾负担仍集中在撒哈拉以南非洲，2023年报告2.63亿病例。恶性疟原虫（P. falciparum）导致94%的死亡病例，东南亚地区则面临间日疟原虫（P. vivax）和诺氏疟原虫（P. knowlesi）混合感染的挑战。气候变迁与COVID-19大流行进一步加剧防控难度，青蒿素部分耐药（ART-R）在非洲的扩散尤为令人担忧。

病原体基因组特征

疟原虫基因组呈现显著AT偏好性（GC含量<20%），14条染色体端粒区富含多基因家族。比较基因组分析揭示，PfCRT（氯喹耐药转运蛋白）和Kelch13（青蒿素耐药相关）等关键基因突变驱动耐药性进化。单细胞测序（scRNA-seq）技术绘制了疟原虫发育转录图谱，例如P. berghei肝期感染中，寄生虫更易在肝小叶中央区快速发育。

临床病理机制

重症疟疾的核心在于感染红细胞（iRBC）通过PfEMP1蛋白介导的微血管滞留：

• 脑型疟疾（CM）：PfEMP1-DBL1α结构域与内皮受体（EPCR/CD36）结合引发血脑屏障破坏，MRI显示86%死亡患儿存在严重脑水肿
• 妊娠相关疟疾（PAM）：VAR2CSA变异体特异性识别胎盘硫酸软骨素A（CSA），导致胎儿生长受限
• 急性肺损伤：细胞因子（TNF-α/IFN-γ）风暴诱发肺泡上皮损伤，成人患者可见透明膜形成

治疗策略革新

FDA批准方案：

• 青蒿琥酯-苯芴醇（ACT）仍是一线疗法，但C580Y突变导致寄生虫清除延迟
• 阿托伐醌-氯胍适用于非妊娠患者，耐药风险较低

新兴疗法：

• 靶向PfATP4离子通道的螺吲哚酮类（Ciparamin）
• 单抗L9LS阻断红细胞侵袭
• 肝素衍生物Sevuparin破坏iRBC-内皮细胞黏附

疫苗研发取得突破，RTS,S/AS01E成为首个WHO批准的疟疾疫苗，而R21/Matrix-M在非洲儿童中显示75%保护效力。未来需结合多组学技术和跨学科合作，实现疟疾消除的终极目标。