综述：肽类作为代谢与心血管系统串扰关键调控因子的发现

这篇综述深入探讨了肽类激素在代谢调控和心血管疾病中的核心作用，系统梳理了从传统生物化学到多组学技术（如质谱（MS）和人工智能（AI）驱动方法）的肽类发现历程。文章重点解析了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、apelin、obestatin等关键肽类通过G蛋白偶联受体（GPCR）介导的跨组织通讯机制，及其在糖尿病、肥胖和心力衰竭等疾病中的治疗潜力，为代谢性疾病靶点开发提供了前瞻性视角。

　　

引言

肽类作为生物体内高效的信号分子，协调着从能量稳态到心血管功能的广泛生理过程。随着GLP-1受体激动剂在糖尿病和肥胖治疗中的成功应用，肽类研究已成为代谢疾病领域的焦点。然而，肽类的生物合成、翻译后修饰（PTMs）及其受体互作机制仍存在大量未解之谜。

肽类发现的挑战与技术进步

早期肽类激素如胃泌素（gastrin）和胆囊收缩素（CCK）的发现依赖于繁琐的色谱分离和埃德曼降解技术。现代质谱（MS）和肽组学虽大幅提升了肽类鉴定效率，但仍面临动态范围有限和降解片段干扰的难题。例如，PeptideAtlas数据库中>95%的肽段来自高丰度蛋白降解，仅少数具有生物活性。

多组学与AI驱动的突破

机器学习工具如DeepNeuropePred和MultiPep通过预测前体蛋白切割位点加速了新肽发现，但其准确性受限于实验验证不足。近期一项针对大鼠下丘脑的研究通过非胰蛋白酶处理的肽组学结合计算过滤，鉴定出54种潜在新肽，但功能验证仍是短板。

关键肽类的生理与病理作用

Apelin-血管代谢的双重调节者
Apelin通过APJ受体激活PI3K/AKT和eNOS通路，促进血管舒张并改善胰岛素敏感性。其在慢性心力衰竭中通过抑制肾脏钠潴留缓解水肿，但长期激活可能引发脂毒性争议。

Obestatin-胃肠与代谢的隐秘桥梁
源自ghrelin前体的obestatin通过GPR39受体抑制食欲，并增强β细胞功能。其肠道衍生物通过MC4R-cAMP-GLP-1轴抑制肝糖输出，但升压效应限制了其抗肥胖应用前景。

Amylin-能量平衡的守门人
胰淀素（amylin）通过降钙素受体/RAMP复合物调控摄食中枢，其类似物普兰林肽（pramlintide）已用于糖尿病治疗。新一代GLP-1/amylin双激动剂如cagrilintide展现出更强的减重潜力。

未来方向

整合化学修饰（如C端α-酰胺化）与功能筛选将提升肽类稳定性与靶向性。跨学科合作有望破解肽类介导的器官间对话密码，为代谢综合征等复杂疾病提供精准干预策略。