Piezo1介导机械力感知触发宿主抗真菌免疫应答的分子机制研究

这篇研究揭示了机械敏感离子通道Piezo1通过感知白色念珠菌（C. albicans）菌丝形态的机械特性，激活Ca2+ /CaMK（钙调蛋白激酶）-CREB（环磷腺苷效应元件结合蛋白）-C/EBPβ（CCAAT增强子结合蛋白）轴促进C型凝集素受体（CLRs）表达，同时通过Hippo通路激酶NDR1/2磷酸化ASC（凋亡相关斑点样蛋白）增强NLRP3炎症小体组装，为真菌感染治疗提供了新靶点。

　　

Piezo1感知菌丝机械特性启动宿主防御
白色念珠菌（Candida albicans）从共生酵母态向侵袭性菌丝态的转化是其致病的关键。研究发现菌丝形态具有显著更高的刚性和粘附性，通过原子力显微镜（AFM）证实其杨氏模量显著高于酵母态。这种机械差异被先天免疫细胞的机械敏感离子通道Piezo1特异性识别，触发钙离子内流和下游信号级联。

Piezo1缺失导致免疫缺陷
在系统性念珠菌感染模型中，髓系细胞特异性敲除Piezo1（Piezo1^ΔLyz2
）的小鼠表现出：

1. 死亡率升高至80%（对照组40%）
2. 肾脏、肝脏和肺部的真菌载量增加10倍
3. IL-1β分泌减少和NLRP3炎症小体激活受损
   临床数据支持该发现：念珠菌血症患者外周血白细胞PIEZO1表达显著低于健康对照。

机械力信号转导的双重通路
CLRs表达调控轴
菌丝通过Piezo1激活诱导转录因子C/EBPβ表达，其机制为：

• Piezo1介导的钙内流激活CaMKI/II/IV
• 磷酸化CREB促进C/EBPβ启动子活性
• C/EBPβ结合CLRs（如Dectin1/Dectin2/Mincle）基因启动子
  值得注意的是，该过程独立于念珠菌溶素（candidalysin）等已知毒力因子。

NLRP3炎症小体增强轴
研究发现：

1. 菌丝激活的Piezo1通过CaMKIV磷酸化NDR1/2的Ser²⁸¹
   /Ser²⁸²

2. 活化的NDR1/2与NLRP3的NACHT结构域和ASC的CARD结构域相互作用

3. NDR1/2介导ASC的Ser⁹³
   磷酸化，促进ASC寡聚和炎症小体组装
   该机制解释了为何晶体物质（如MSU/SiO₂
   ）的免疫激活在Piezo1缺失细胞中减弱，而尼日利亚菌素（nigericin）等非机械刺激影响较小。

治疗潜力与转化价值
使用Piezo1激动剂Yoda1处理可：

• 增强巨噬细胞对念珠菌的清除能力
• 提升CLRs表达水平2-3倍
• 使NLRP3炎症小体激活效率提高50%
  这为Hippo信号缺陷患者（易发真菌感染）提供了精准治疗方向，但需开发更适合临床的Piezo1调节剂。

创新性与局限性
研究首次揭示：

• 机械力感知是区分病原/共生形态的"分子触觉"
• NDR1/2作为Hippo通路新效应分子调控炎症小体
  局限性在于：

1. 上皮细胞响应机制未充分解析
2. Yoda1的体内应用存在药代动力学挑战

这项研究为理解"力学免疫"（mechano-immunology）提供了范式，未来或可通过调控机械敏感性开发抗真菌新策略。