代谢组学与微生物组学揭示开心散通过调控肠道菌群-代谢物-神经炎症轴改善阿尔茨海默病病理的机制

本研究针对阿尔茨海默病(AD)治疗困境，通过多组学技术解析经典中药复方开心散(KXS)的作用机制。研究人员利用APP/PS1转基因小鼠模型，结合16S rRNA测序和非靶向代谢组学，发现KXS通过重塑肠道菌群结构（如Clostridium_IV、Eubacterium等），调控43种关键代谢物（涉及色氨酸代谢、组氨酸代谢等通路），进而抑制神经炎症因子(TNF-α、IL-1β等)。该研究为AD的菌群-肠-脑轴治疗策略提供实验依据，发表于《iScience》。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为威胁全球老龄人口健康的神经退行性疾病，其病理机制复杂且缺乏有效治疗手段。传统认知中，β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白异常磷酸化是主要病理特征，但近年研究发现肠道菌群失调可通过"菌群-肠-脑轴"加剧神经炎症和认知损伤。在这一背景下，中医药多成分、多靶点的治疗优势引起学界关注。开心散(KXS)作为记载于《备急千金要方》的经典抗痴呆方剂，虽在临床实践中显示疗效，但其是否通过调控肠道微生态发挥作用尚属未知。

河南中医药大学的研究团队在《iScience》发表的研究中，首次系统阐明了KXS通过重塑肠道菌群-代谢物-神经炎症网络改善AD的分子机制。研究采用APP/PS1转基因小鼠模型，通过Morris水迷宫和Y迷宫评估认知功能，结合16S rRNA测序、超高效液相色谱-轨道阱质谱(UHPLC-OE/MS)和非靶向代谢组学技术，发现KXS干预能显著改善空间记忆障碍，减少海马区Aβ沉积。

关键技术方法包括：①APP/PS1转基因小鼠模型构建；②行为学测试（水迷宫、Y迷宫、筑巢实验）；③透射电镜观察突触超微结构；④16S rRNA测序分析肠道菌群；⑤UHPLC-OE/MS非靶向代谢组学；⑥ELISA检测炎症因子。

研究结果

活性化学成分分析
通过UHPLC-OE/MS鉴定出KXS中人参皂苷、远志皂苷等活性成分，为后续机制研究奠定物质基础。

行为学改善
水迷宫实验显示KXS组逃避潜伏期缩短41.7%，穿越平台次数增加2.3倍（p<0.01）；Y迷宫自发交替率提高68.5%，证实KXS显著改善APP/PS1小鼠空间学习记忆能力。

代谢组学特征
从粪便中筛选出43种差异代谢物，其中色氨酸代谢通路的关键分子如黄尿酸(xanthurenic acid)在AD组降低4.61倍(p<0.001)，经KXS干预后回升1.13倍；神经保护剂烟酰胺(nicotinamide)在KXS组升高1.84倍(p<0.01)。KEGG分析显示组氨酸代谢、尿素循环等通路被显著激活。

肠道菌群调控
16S rRNA测序发现：

• 门水平：KXS逆转AD小鼠中厚壁菌门(Firmicutes)降低和拟杆菌门(Bacteroidetes)升高的趋势
• 属水平：促炎菌Barnesiella减少47%，而短链脂肪酸产生菌Clostridium_XIVa增加2.1倍
• α多样性指数(Chao1/Shannon)在KXS组显著恢复(p<0.01)

多组学关联分析
Spearman相关性揭示9个关键菌属与13种代谢物的显著关联：

• 黄尿酸与Clostridium_IV呈负相关(r=-0.82,p<0.01)
• 烟酰胺与Blautia正相关(r=0.76,p<0.05)
• 谷氨酸(L-glutamic acid)与Acetatifactor负相关(r=-0.91,p<0.001)

神经炎症抑制
KXS使海马区促炎因子TNF-α、IL-6水平分别降低62.3%和58.7%(p<0.001)，且炎症因子与代谢物(如5-甲氧基吲哚乙酸)呈现显著负相关(r=-0.89)。

讨论与结论
该研究首次揭示KXS通过三重机制发挥抗AD作用：

1. 菌群重塑：调节Clostridium_IV/Eubacterium等菌群平衡，改善肠道微生态失调；
2. 代谢重编程：上调色氨酸-犬尿氨酸通路代谢物，促进神经保护性物质生成；
3. 炎症调控：通过代谢物-菌群互作抑制IL-1β等炎症因子释放。

研究创新性地构建了"中药成分-肠道菌群-代谢物-神经炎症"的作用网络，为AD的微生物组靶向治疗提供新思路。未来研究可通过粪菌移植实验进一步验证特定菌群的因果作用，推动KXS的临床转化应用。