奥密克戎JN.1变异株增强的反向人畜共患传播潜力与免疫逃逸机制解析

本研究针对SARS-CoV-2奥密克戎JN.1变异株的跨物种传播风险展开系统性研究。通过构建27种动物ACE2受体模型和假病毒系统，首次揭示JN.1相比BA.2.86具有更强的反向人畜共患潜力，并发现L455S突变通过降低刺突蛋白（S蛋白）稳定性增强膜融合活性。该成果为动物宿主监测和疫苗设计提供关键理论依据，发表于《iScience》。

　　

新冠病毒（SARS-CoV-2）自暴发以来不断进化，奥密克戎变异株的出现带来了新的挑战。近期，JN.1变异株成为全球主导流行株，其独特的L455S突变引发科学界关注。这种变异不仅影响病毒的人际传播能力，更可能改变其动物宿主范围。病毒在动物群体中的持续传播可能导致新的进化路径，甚至产生具有更高致病性的毒株。历史上，水貂养殖场和白尾鹿群体中的疫情暴发表明，建立动物病毒库将给疫情防控带来全新挑战。

中国医学科学院病原生物学研究所和北京大学等机构的研究人员联合香港大学团队，在《iScience》发表了关于JN.1变异株的最新研究成果。研究通过比较XBB.1.16、EG.5.1、BA.2.86和JN.1等变异株的生物学特性，系统评估了其跨物种传播风险。研究发现JN.1在保持较强免疫逃逸能力的同时，通过L455S突变获得了更高的膜融合活性和感染效率，对啮齿类动物和鼬科动物的感染潜力显著增强。

研究主要采用假病毒系统评估不同变异株的感染效率，通过流式细胞术测定受体结合亲和力，利用细胞融合实验分析膜融合活性，并采用热稳定性实验和蛋白酶消化实验探究S蛋白构象变化。此外，研究还通过活病毒感染实验验证关键发现，并收集康复者血清进行中和抗体检测。

Virological characteristics of omicron variants
研究发现所有奥密克戎变异株的S蛋白与人类ACE2（hACE2）结合力均显著高于原始毒株，其中BA.2.86结合力最强（240%）。但具有L455S突变的JN.1结合力明显降低（147%），却表现出更高的膜融合活性（293/hACE2细胞中29% vs BA.2.86的23%）。假病毒感染实验证实JN.1在Calu3细胞中的感染效率高于BA.2.86。

JN.1 variant exhibited higher susceptibility with various animal ACE2 orthologs
通过27种动物ACE2受体的假病毒感染实验发现，JN.1对松鼠（2.4倍）、小鼠（7.4倍）、大鼠（2.2倍）和果子狸（18倍）ACE2的感染效率显著高于原始毒株。活病毒感染实验进一步证实，在14种测试的ACE2中，JN.1在8种受体上的病毒RNA产量显著高于BA.2.86。

JN.1 S protein displayed significantly lower binding to various animal ACE2 orthologs than that of BA.2.86
流式细胞术显示，尽管JN.1 RBD与多数动物ACE2的结合力低于BA.2.86，但仍显著高于原始毒株。特别值得注意的是，JN.1对鸡ACE2的结合能力几乎降至背景水平。

L455S mutation renders increase in infectivity and fusogenicity of S protein through lowering the stability of S protein in prefusion conformation
将L455S突变引入XBB.1.16背景后，在22种测试的ACE2中有19种显示感染效率提升。热稳定性实验表明，L455S突变降低了S蛋白前融合构象的稳定性，使其更容易在受体结合后发生构象变化。

研究结论指出，JN.1变异株通过L455S突变实现了感染效率与免疫逃逸能力的平衡：虽然该突变降低了受体结合力，但通过增强膜融合活性补偿了这一缺陷。这种进化策略使JN.1在保持人际传播优势的同时，扩展了潜在的动物宿主范围。特别值得关注的是，研究首次证实XBB突破感染可显著提升对JN.1的中和抗体水平（提升4.3倍），这为包含XBB抗原的疫苗设计提供了重要依据。

该研究不仅揭示了新冠病毒跨物种传播的分子机制，也为监测易感动物宿主、预防潜在疫情暴发提供了科学指导。研究人员强调，加强对啮齿类、鼬科等易感动物的监测，对于预警新发传染病风险具有重要意义。