终末期肾病患者COVID-19的时序多组学免疫特征解析：从单细胞转录组到TCR克隆动态

这篇研究通过CITE-seq和VDJ测序技术，首次对终末期肾病（ESKD）患者的COVID-19免疫应答进行纵向解析，揭示了重症与轻症患者差异性的免疫特征谱、糖皮质激素治疗诱导的独特单细胞亚群（dex. monos），以及跨患者共享的SARS-CoV-2特异性TCR克隆。研究为高风险人群的免疫调控机制提供了单细胞精度的时空动态图谱。

　　

终末期肾病COVID-19免疫应答的时空图谱

研究背景
终末期肾病（ESKD）患者是COVID-19重症化的极高危人群，其死亡率风险较普通人群升高3.7倍。这一现象与ESKD特有的免疫失调状态相关：既存在慢性炎症（如TGF-β通路持续激活），又伴随适应性免疫缺陷。研究团队通过纵向采集187份样本（61例ESKD患者），结合单细胞转录组（CITE-seq）、表面蛋白组和免疫受体测序，构建了580,040个高质量细胞的动态图谱，其中13例患者具有感染前后配对样本，为揭示免疫演化规律提供了独特资源。

核心发现
1. 疾病严重度的免疫分型标志
重症患者早期即出现更强的干扰素（IFN-α/β）应答，且伴随单核细胞HLA II类分子（HLA-DRB1/DPA1等）的显著下调。值得注意的是，单核细胞PLAC8基因（与冠状病毒感染易感性相关）在重症组上调，但孟德尔随机化分析未支持其因果性。B细胞区室中，抗体分泌细胞（ASC）比例与疾病严重度正相关，且增殖相关通路（如MYC靶标）活化更显著。

2. 糖皮质激素的“双刃剑”效应
2021年队列中，接受地塞米松治疗的患者外周血涌现出独特单核亚群（dex. monos），其特征为：

• 高表达CD163（M2型巨噬细胞标记）
• 低表达炎症因子（JUN/CXCL8）
• 富集IL-4/IL-13信号通路
  该群体在治疗前样本中完全缺失，提示其可能介导糖皮质激素的抗炎作用。

3. TCR克隆的时空规律
通过单细胞TCR测序，研究者发现：

• 快速扩增的克隆中，10.7%携带已知SARS-CoV-2特异性TCRα链（VDJDB数据库匹配）
• 鉴定出99个“公共TCR基序”，其中3个在4例患者中共享，且受HLA-DPB1 * 04:01限制
• 激活态T细胞（CellTypist鉴定）在感染后10天达峰，与克隆扩增同步

4. ESKD特异性免疫特征
与非ESKD COVID-19队列比较发现，ESKD患者无论感染状态均显示：

• 髓系细胞TGF-β通路持续激活
• 单核细胞S100A8/A9高表达（促炎警报素）
  这一“炎症-免疫抑制”并存状态可能解释其临床脆弱性。

研究启示
该工作首次绘制了ESKD人群COVID-19免疫应答的单细胞动态图谱，揭示：
1）糖皮质激素通过诱导dex. monos可能重塑炎症微环境；
2）TCR克隆的跨患者共享性为通用型疫苗设计提供线索；
3）ESKD特有的TGF-β信号亢进或是靶向治疗新方向。研究数据已共享于COVID-19 Cell Atlas平台，为高危人群精准干预奠定基础。