综述：可规模化生产的无细胞心脏治疗技术

这篇综述系统探讨了无细胞心脏疗法（cell-free cardiac therapies）如何突破传统细胞治疗的制造瓶颈与生物学限制。通过生物材料工程构建的（天然/合成）脱细胞支架、血小板来源的细胞外囊泡（EVs）以及合成纳米载体三大技术路径，实现了心脏损伤修复的机械支撑、多通路生物活性递送和规模化生产，为心血管疾病治疗提供了更具转化潜力的解决方案。

　　

Highlights
无细胞心脏疗法正以创新技术路径解决细胞治疗的临床转化困境。相较于细胞疗法，这类技术不仅规避了活细胞存储、免疫排斥等难题，更通过模块化设计满足商业化生产的标准化需求。其中脱细胞支架可模拟心脏ECM的力学特性，而血小板EVs则凭借血液银行现有网络实现快速临床转化，合成纳米载体则在大规模生产上展现独特优势。

Abstract
心血管再生医学领域正经历从细胞治疗向无细胞策略的范式转变。研究显示，工程化脱细胞支架能通过拓扑结构和力学信号引导心肌组织再生，纤维蛋白/聚己内酯（PCL）等材料通过静电纺丝技术可制备具有电传导性的三维网络。血小板EVs的突破性在于其天然携带miRNA、生长因子等多组分活性物质，通过VEGF-Notch等通路协同促进血管新生，其冷冻干燥稳定性（-80°C保存6个月活性保留>90%）显著优于干细胞制剂。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒则通过表面PEG化实现靶向递送，在猪心肌梗死模型中使治疗分子半衰期延长至72小时。

技术路径深度解析
生物材料支架：从仿生到功能化
脱细胞心脏ECM支架经去细胞处理后保留胶原IV/层粘连蛋白等关键成分，其杨氏模量（15-25 kPa）精准匹配心肌微环境。通过微图案化技术整合碳纳米管可提升导电性（传导速度达35 cm/s），而负载SDF-1^α
的明胶微球可实现pH响应释放，在大鼠模型中将梗死区毛细血管密度提升2.3倍。

血小板EVs：自然的治疗智能体
血小板衍生的外泌体（CD63⁺
/CD81⁺
）富含miR-21-5p和TGF-β₁
，通过巨噬细胞极化调节减轻纤维化。临床级分离方案采用差速离心结合尺寸排阻色谱，每单位血小板可获取10¹⁰
颗粒，符合GMP标准。值得注意的是，EVs的促血管效应呈现剂量依赖性（最佳剂量2×10¹⁰
颗粒/次），但内源性miRNA的异质性仍需单囊泡分析技术破解。

合成纳米载体：精密控制的递送系统
PLGA-PEG纳米颗粒通过主动靶向（cRGD肽修饰）实现梗死区富集（靶向效率达68%），载药紫杉醇的缓释曲线符合Higuchi模型（R²

0.95）。相变材料包裹的声敏剂通过超声触发释放，时空精度达毫米级，在兔模型中使基因沉默效率提升40%。

转化医学挑战
尽管三类技术均通过ISO 10993生物相容性认证，但支架的长期降解匹配（6-12个月）、EVs的批次间变异系数（CV>30%）、纳米载体可能的肝蓄积（>15%ID/g）仍需优化。FDA已批准首个脱细胞心包补片（Veri^TM
）用于临床，而EVs疗法正进行Phase I/II试验（NCT0428XXXX），监管路径的明确将加速产业化进程。