综述：慢性感染作为阿尔茨海默病致病因素需要怎样的证据？

本综述系统探讨了微生物感染（细菌、病毒、真菌等）与阿尔茨海默病（AD）的潜在因果关系，提出需满足病原体感染重现AD病理、清除病原体逆转病理两大核心标准，为确立感染性病因提供关键研究框架。

　　

Highlights
微生物作为慢性病致病因子早有先例——曾被认为与生活方式相关的消化性溃疡，现已被证实由幽门螺杆菌（Helicobacter pylori
）引发。近年大规模队列研究、AD脑组织尸检分析，以及β淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化tau蛋白的抗菌特性证据，共同强化了微生物参与AD发病的假说。研究者强调，无论涉及何种病原体，确立其因果关系的黄金标准需满足：病原体感染能重现AD典型病理特征，而病原体清除可实现病理进程的阻滞或逆转。

Abstract
长达数年的证据积累表明，微生物感染可能在AD发病机制中扮演重要角色。本综述梳理了多种微生物与AD发展的关联性研究，探讨感染与AD风险的潜在因果关系。基于现有认知，明确提出确立慢性感染因果地位所需的决定性证据标准：病原体需直接驱动AD特征性病理改变，而针对性抗感染干预应能阻止或逆转神经退行性进程。

研究背景
AD作为最常见的神经退行性疾病，其病因机制至今未明。传统β淀粉样蛋白假说面临临床治疗困境之际，感染假说因Aβ被发现具有抗菌肽特性而获得新支持。实验室证据显示，Aβ能有效抑制白色念珠菌、单纯疱疹病毒1型（HSV-1）等8种常见病原体，提示其可能作为先天免疫分子参与脑内抗感染防御。

关键证据链
• 流行病学数据：HSV-1血清阳性人群AD风险增加1.5倍，肺炎衣原体感染与晚发型AD显著相关
• 病理学特征：AD患者脑组织中发现HSV-1 DNA、人类疱疹病毒6型（HHV-6）及牙周致病菌牙龈卟啉单胞菌的核酸片段
• 分子机制：病原体感染可触发Aβ₄₂
异常聚集，并激活小胶质细胞介导的神经炎症反应

验证路线图
研究者提出三级验证体系：

1. 病原体示踪：需在活体AD模型中证实病原体突破血脑屏障并持续定植
2. 病理重现：感染动物模型应出现神经元内tau蛋白过度磷酸化、细胞外老年斑沉积等AD特征性改变
3. 干预验证：抗微生物治疗需显著改善认知功能，并使脑脊液Aβ₄₂
   /tau比值正常化

挑战与展望
该领域仍面临微生物"过客效应"与"驱动效应"的区分难题。最新单细胞测序技术或可解析脑内微生物组的时空分布特征，而靶向清除特定病原体的基因编辑工具将为因果验证提供新手段。值得关注的是，多种病原体可能通过共享通路（如TLR4/NF-κB）协同促进神经变性，这提示广谱抗感染策略或比单一病原体靶向治疗更具临床潜力。