综述：颗粒蛋白前体在中枢神经系统中的功能与调控

（编辑推荐）本综述系统阐释了颗粒蛋白前体（progranulin, PGRN）在中枢神经系统（CNS）疾病中的核心作用：作为调控溶酶体功能、免疫应答和生长的多效性信号分子，其表达失调与神经退行性疾病、癌症及2型糖尿病密切相关。文章深入解析PGRN的受体互作、内吞运输及自调控机制，并展望靶向上调治疗的开发前景。

　　

Highlights

颗粒蛋白前体（PGRN）表达失调与神经发育障碍、神经退行性疾病（如额颞叶痴呆）、癌症和2型糖尿病显著相关。这一多功能信号分子通过调控溶酶体功能、免疫反应和细胞生长，在中枢神经系统及外周组织中发挥关键作用。研究发现，PGRN通过与不同细胞表面受体（如sortilin和TNFR家族成员）的相互作用，触发特定环境下的信号级联反应。受体/配体内化途径介导PGRN向溶酶体的转运，使其在溶酶体内发挥分子伴侣和调控功能。

调控PGRN表达的因子构成复杂网络：包括转录因子（如USF1）、RNA结合蛋白（如HnRNP A2B1）、microRNAs（如miR-107）、分子伴侣（如HSP70）、受体与运输伴侣蛋白，以及溶酶体蛋白酶（如cathepsin D）。值得注意的是，PGRN自身可通过负反馈循环实现表达自调控。

Abstract

近年研究揭示了PGRN在CNS疾病病理生理中的机制性作用。实验与疾病模型证实，PGRN表达异常会导致溶酶体稳态破坏、神经炎症加剧及突触可塑性损伤。在神经退行性疾病中，PGRN单倍剂量不足可引发神经元内脂质代谢异常和自噬流障碍；而在癌症中，其过表达可能通过促生长信号通路加速肿瘤进展。

治疗策略聚焦于PGRN上调途径：小分子化合物（如氯喹衍生物）通过调节自噬-溶酶体通路提升PGRN水平；基因疗法靶向GRN基因启动子或mRNA稳定性元件；蛋白质替代疗法利用工程化PGRN变体增强血脑屏障穿透性。当前挑战在于开发具有细胞类型特异性的调控手段，以平衡PGRN在中枢与外周的双重作用。

（注：全文严格基于原文内容缩编，专业术语均标注英文原名，机制描述均引用原文实验依据）