瑞戈非尼联合双周方案TAS-102治疗难治性转移性结直肠癌的疗效与安全性：一项多中心II期临床试验

本研究针对标准治疗失败的难治性转移性结直肠癌(mCRC)患者，探索了瑞戈非尼(regorafenib)联合双周方案三氟尿苷/替吡嘧啶(TAS-102)的协同治疗效果。山东大学齐鲁医院团队通过多中心II期试验证实，该联合方案中位无进展生存期(PFS)达4.9个月，总生存期(OS)达15.4个月，疾病控制率(DCR)83.3%，且安全性可控，为既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者提供了新的治疗选择。

　　

在肿瘤治疗领域，转移性结直肠癌(mCRC)始终是临床医生面临的重大挑战。当患者经历氟尿嘧啶(5-FU)、奥沙利铂、伊立替康等标准治疗方案失败后，治疗选择变得极为有限。尽管瑞戈非尼和TAS-102单药治疗已被批准用于三线治疗，但患者的中位无进展生存期(PFS)仅1.9-3.7个月，总生存期(OS)6.4-7.4个月，临床获益十分有限。更棘手的是，约53.6%的患者在前期治疗中连续使用贝伐珠单抗，这使得后续治疗方案的制定更加困难。

山东大学齐鲁医院的研究团队注意到，持续的抗血管生成治疗可能是克服耐药的关键。瑞戈非尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，不仅能阻断VEGFR等血管生成通路，还可抑制与肿瘤微环境相关的多种受体。而TAS-102作为细胞毒药物，其独特的三重作用机制可有效杀伤肿瘤细胞。研究团队创新性地将这两种药物联合，并采用双周给药方案，旨在探索更优的疗效与安全性平衡点。

这项名为REGTAS的研究采用了多中心、单臂、II期临床试验设计，在山东省7家医院开展。研究纳入28例标准治疗失败的mCRC患者，给予瑞戈非尼(120mg/日或剂量递增方案)联合双周TAS-102(30mg/m²
bid)治疗。主要终点为PFS，次要终点包括安全性、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和OS。

研究采用的关键技术方法包括：1)基于RECIST 1.1标准的肿瘤评估；2)剂量递增策略优化给药方案；3)采用Kaplan-Meier法进行生存分析；4)CTCAE 5.0标准评估不良反应。所有患者均来自山东省多家医疗中心，经过严格筛选入组。

疗效结果
在24例可评估患者中，联合方案展现出显著临床获益。中位PFS达4.9个月(95%CI 4.2-5.6)，较历史单药数据提高近2倍；中位OS达15.4个月(95%CI 11.1-19.7)，创下该领域新纪录。特别值得注意的是，在53.6%既往连续使用贝伐珠单抗的患者亚组中，该方案仍保持优异疗效，提示瑞戈非尼可能克服贝伐珠单抗耐药。

亚组分析
探索性分析显示，所有预设亚组均观察到PFS获益。诊断超过18个月的mCRC患者PFS达5.5个月，ECOG 0分患者OS达20.0个月。值得注意的是，肝转移患者与无肝转移患者的PFS无显著差异(4.4 vs 5.1个月，P=0.70)，这为传统认为肝转移预后较差的患者带来了希望。

安全性特征
联合方案展现出良好的耐受性，3-4级治疗相关不良事件(TRAE)发生率仅21.4%，显著低于SUNLIGHT研究中贝伐珠单抗联合TAS-102方案的72.4%。最常见3级以上AE为高血压(7.1%)和中性粒细胞减少(7.1%)。剂量调整主要因手足皮肤反应(60.7%)和高血压(67.9%)，但仅25%患者需要瑞戈非尼减量。

讨论与结论
这项研究首次证实了瑞戈非尼联合双周TAS-102方案在难治性mCRC中的卓越疗效。与REMETY研究(3.8个月PFS)相比，双周给药策略可能通过减少骨髓抑制提高了治疗强度。特别值得关注的是，该方案对肝转移患者同样有效，弥补了免疫治疗在此类患者中的局限性。

从临床实践角度，该研究提供了三点重要启示：1)双周TAS-102方案可减少剂量调整需求，提高治疗持续性；2)瑞戈非尼起始剂量120mg较160mg标准剂量更安全；3)该全口服方案便于门诊实施，特别适合疫情期间的治疗管理。

研究也存在一定局限性，如样本量较小、非随机设计等。未来需要更大规模的III期研究验证该方案优势，并探索35mg/m²
bid剂量强度的可行性。总体而言，REGTAS研究为难治性mCRC患者提供了一种高效、便捷的治疗选择，为临床决策提供了重要循证依据。