综述：肝细胞癌中的性别差异：风险、诊断和治疗结局的启示

（编辑推荐）本综述系统探讨了肝细胞癌（HCC）中性别差异的生物学机制与社会因素，揭示男性因慢性乙肝（HBV）/丙肝（HCV）感染、酒精暴露和代谢紊乱等高危因素更易患病，而女性凭借雌激素保护和免疫优势预后更佳，却面临诊断延迟和治疗壁垒。为个体化HCC管理提供重要视角。

　　

性别差异与HCC风险格局

肝细胞癌（HCC）的发病风险存在显著性别二态性，男性发病率是女性的2-4倍。这种差异源于生物学因素与社会暴露的叠加效应：

• 病毒性肝炎：男性慢性HBV/HCV感染率更高，且病毒载量与肝纤维化进展速度呈性别相关性。
• 代谢因素：非酒精性脂肪肝病（NAFLD）相关HCC在男性中更常见，可能与雄激素促进肝脂质沉积有关。
• 酒精暴露：全球数据显示男性酒精性肝病患病率是女性的3倍，酒精代谢酶ADH1B^*2等位基因的性别特异性表达进一步放大了差异。

雌激素的双重防护机制

女性在绝经前HCC风险显著降低，动物模型证实17β-雌二醇通过以下途径发挥作用：

1. 抗纤维化：抑制肝星状细胞（HSCs）活化，降低TGF-β₁/Smad3通路活性。
2. 抗氧化：上调NRF2介导的抗氧化酶表达，减轻DNA损伤。
3. 免疫调节：增强NK细胞杀伤功能，促进M1型巨噬细胞极化。

诊断与治疗的性别鸿沟

尽管女性预后较好，但临床数据揭示系统性差异：

• 诊断延迟：女性患者初诊时肿瘤直径平均比男性大1.5cm，可能与疼痛阈值差异和医疗求助行为有关。
• 治疗选择：肝移植等候名单中女性占比仅28%，部分源于供肝尺寸匹配难题；局部治疗（如TACE）的并发症发生率存在性别差异。

迈向精准医学的路径

当前证据提示需建立性别敏感的HCC管理策略：

• 筛查优化：对高风险女性（如绝经后合并代谢综合征）调整超声监测频率。
• 治疗调整：探索选择性雌激素受体调节剂（SERMs）在男性HCC预防中的潜在价值。
• 社会支持：通过性别特异性健康教育改善早期就诊率。