基质刚度通过SCD1依赖性脂质代谢重编程增强胰腺导管腺癌化疗耐药性

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)化疗耐药性机制，通过构建三维GelMA水凝胶模型模拟肿瘤微环境刚度，发现基质刚度通过机械敏感离子通道Piezo1激活PI3K/Akt通路，上调硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)表达，进而促进脂肪酸合成介导的化疗耐药。该研究为PDAC治疗提供了新的代谢干预靶点。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)是恶性程度最高的肿瘤之一，其五年生存率不足10%，化疗耐药是治疗失败的主要原因。肿瘤微环境中异常增高的基质刚度是促进PDAC进展的关键因素，但其通过代谢重编程介导化疗耐药的具体机制尚不清楚。南通大学附属医院的研究团队在《Regenerative Biomaterials》发表的研究，揭示了基质刚度通过机械敏感离子通道Piezo1-Ca²⁺
-PI3K/Akt轴上调SCD1表达，驱动脂质代谢重编程从而促进PDAC化疗耐药的新机制。

研究采用5%和10% GelMA水凝胶分别模拟正常胰腺和PDAC组织的刚度特性，通过RNA测序和代谢组学分析发现刚度调控脂质代谢相关通路。关键实验技术包括：三维水凝胶细胞培养模型、转录组测序(RNA-seq)、非靶向代谢组学、透射电镜(TEM)观察脂滴、免疫荧光和Western blot检测关键蛋白表达、体内裸鼠移植实验等。

3.1 转录组景观显示刚度组脂质代谢参与
RNA测序分析显示，在刚度组中289个基因上调、344个基因下调。GO和KEGG富集分析表明"胆固醇生物合成"、"脂肪酸代谢"等通路显著激活，GSEA证实刚度组"mTORC1信号"上调。代谢组学发现神经酸、丁二酸等脂肪酸代谢物差异表达。

3.2 刚性基质促进PDAC细胞脂肪酸合成
透射电镜显示刚度组脂滴数量显著增加。qPCR和Western blot证实脂肪酸合成关键酶FASN、ACLY、ACC表达上调。尼罗红染色和甘油三酯检测验证了刚度组脂质积累增强。裸鼠移植实验证实体内结果与体外一致。

3.3 脂肪酸合成参与刚度介导的化疗耐药
FASN抑制剂C75处理可降低刚度组多药耐药蛋白ABCC1/3表达，使吉西他滨IC₅₀
从46.63μM降至4.08μM，逆转了刚度诱导的化疗耐药。

3.4 SCD1是刚度触发化疗耐药的关键介质
TCGA数据分析显示SCD1在PDAC组织中高表达。刚度显著上调SCD1 mRNA和蛋白水平。SCD1抑制剂CAY10566或shRNA敲降可减少脂滴积累，而添加油酸(OA)能恢复化疗耐药性，证实SCD1通过脂肪酸合成途径发挥作用。

3.5 Piezo1通过PI3K-Akt通路调控SCD1
刚度激活机械敏感通道Piezo1增加Ca²⁺
内流，促进PI3K/Akt磷酸化。Piezo1激动剂Yoda1可模拟刚度效应，而抑制剂GsMTx4或Akt激活剂SC79处理证实该通路参与SCD1调控。

该研究首次在三维培养体系中阐明基质刚度-Piezo1-SCD1轴通过脂质代谢重编程促进PDAC化疗耐药的新机制，为克服PDAC耐药提供了新的治疗策略：靶向机械传导与代谢交叉对话的关键节点。研究创新性地将生物力学刺激与代谢调控相联系，为肿瘤微环境研究提供了新视角。未来可进一步探索靶向SCD1联合常规化疗的临床转化潜力，以及不同刚度条件下脂质代谢物谱的动态变化。