终身饮水砷暴露与遗传易感性交互作用对新英格兰地区膀胱癌风险的影响机制研究

为解析饮水砷(As)暴露与遗传变异交互作用(GxE)对膀胱癌风险的影响，美国达特茅斯盖塞尔医学院联合国家癌症研究所开展基于新英格兰膀胱癌研究(NEBC)的基因-环境交互分析。研究发现GSTZ1、MTHFR等砷代谢通路基因变异可显著修饰高砷暴露人群的膀胱癌风险(Pinteraction ≤0.05)，并通过多基因风险评分(PGS)证实遗传易感性可放大砷暴露效应(ORT3vsT1 1.80)。该研究为环境致癌物的精准预防提供分子流行病学证据。

　　

膀胱癌是全球十大常见恶性肿瘤，每年治疗费用高达50亿美元。除吸烟、年龄等明确风险因素外，环境砷暴露被认为是重要致病原因，特别是通过饮用水途径的长期低剂量暴露。新英格兰地区因地质特征导致饮用水中砷含量较高，既往研究显示40年累积砷暴露>124.8 mg者膀胱癌风险增加2倍。然而，相同暴露水平下个体患病风险存在显著差异，提示遗传因素可能通过基因-环境交互作用(GxE)影响砷的毒性效应。

为阐明这一科学问题，美国达特茅斯盖塞尔医学院Hugo Pomares-Millan团队联合国家癌症研究所等机构，基于新英格兰膀胱癌研究(NEBC)的1,091例病例和928例对照数据，系统分析了砷暴露与遗传变异的交互效应。研究通过三种砷暴露指标（平均浓度μg/L、日均摄入量μg/day、累积剂量mg）与两类遗传变异（候选SNP和全基因组SNP）的交互模型，发现多个砷代谢关键基因的修饰作用。该成果发表于《JNCI Cancer Spectrum》，为环境致癌物的个体化风险评估提供新证据。

研究主要采用四种关键技术：1) 基于居住史和工作史的终身饮水砷暴露建模，结合40年滞后期处理；2) Illumina Human 610-Quad芯片基因分型与1000 Genomes项目相位3数据的基因型填补；3) 针对22个GWAS报道和15个候选基因SNP的交互分析；4) 四种多基因风险评分(PGS)的加权计算与验证。

主要结果

砷代谢基因的交互作用
发现GSTZ1基因rs1046428(TT/TC基因型)携带者在高累积砷暴露时风险显著增加(OR_{T3vsT1
1.44, 95%CI 1.05-1.98, Pinteraction
=0.01)。MTHFR基因rs1801133(TT/TC)和rs1801131(CC/CA)变异可增强日均砷摄入的致癌效应(OR分别为1.53和1.63)，这与该基因调控的叶酸代谢和砷甲基化功能相符。}

膀胱癌易感基因的交互作用
NAT2基因rs1495741(AA/AG)与滞后40年砷暴露存在边际显著交互(P_interaction
=0.05)，提示慢乙酰化表型可能影响砷的长期毒性。在吸烟人群中，GSTM1缺失基因型与砷暴露呈现协同效应。

多基因风险评分的放大效应
PGS000614和PGS004687评分>中位数组在高砷暴露时风险显著升高(OR_{T3vsT1
1.80, 95%CI 1.26-2.56)，表明多基因背景可放大环境暴露效应。}

全基因组显著性位点
发现3个接近基因组显著性水平的交互位点(rs2572663、rs28495309、rs1420912)，其中rs587074和rs7122680位于LSP1基因附近，该基因此前被报道与消毒副产物存在交互作用。

结论与意义
该研究首次系统揭示砷暴露与遗传变异在膀胱癌发生中的协同作用机制：1) 证实GSTZ1和MTHFR等基因通过调控氧化应激(GST超家族)和单碳代谢(MTHFR)通路改变砷毒性；2) 建立多基因风险评分对环境暴露效应的量化评估框架；3) 为高砷地区的高危人群筛查提供分子标志物。

研究局限性包括样本量限制对弱效应的检测力、缺乏饮食砷数据、以及欧洲裔人群为主的遗传背景。未来需结合多组学技术和前瞻性队列，进一步解析砷致癌的表观遗传调控机制。这项工作为环境健康风险的精准预防树立了新范式，推动公共卫生从"一刀切"向"个体化"防控策略转变。