SETD7通过稳定雌激素受体协调子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中成熟与衰老亚群的分化平衡

本研究聚焦子宫内膜基质细胞(EnSC)蜕膜化过程中的表观遗传调控机制，发现组蛋白甲基转移酶SETD7通过稳定雌激素受体α(ER-α)蛋白（而非依赖其组蛋白甲基化活性），协调成熟蜕膜细胞(SCARA5+ )与衰老蜕膜细胞(DIO2+ )亚群的平衡分化。单细胞测序分析揭示SETD7表达降低与复发性妊娠丢失(RPL)患者子宫内膜中SCARA5/DIO2比值异常相关，为理解生殖障碍提供了新靶点。

　　

在人类生殖过程中，子宫内膜需要经历复杂的蜕膜化转变才能为胚胎着床创造适宜环境。这一过程的核心是子宫内膜基质细胞(EnSC)分化为功能各异的蜕膜细胞亚群——成熟蜕膜细胞负责营养供给和免疫调节，而衰老蜕膜细胞则通过分泌活性物质重塑细胞外基质。这两种细胞亚群的精确平衡对胚胎选择和妊娠维持至关重要，但调控这种平衡的分子机制尚不明确。近年来研究发现，复发性妊娠丢失(RPL)患者的子宫内膜往往表现出衰老细胞过度累积和蜕膜化功能缺陷，提示表观遗传调控可能在其中发挥关键作用。

俄罗斯科学院细胞学研究所的Aleksandra V Borodkina团队在《Molecular Human Reproduction》发表的研究，首次揭示了组蛋白甲基转移酶SETD7在协调蜕膜亚群分化中的核心作用。研究人员通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建SETD7敲除的EnSC模型，结合单细胞转录组分析和临床样本验证，系统阐明了SETD7通过非经典途径调控蜕膜化的分子机制。

关键技术方法包括：利用CRISPR/Cas9建立SETD7基因敲除的EnSC细胞系；通过标准蜕膜化诱导方案（含cAMP/MPA/E2）模拟生理过程；采用Western blot和免疫荧光检测ER-α蛋白稳定性；运用SA-β-Gal染色评估细胞衰老；重新分析公共数据库GSE127918和GSE247962的单细胞RNA测序数据；通过EndEst算法验证子宫内膜周期分期。

SETD7是蜕膜化过程的关键调控因子
研究发现SETD7在蜕膜化过程中表达显著上调，敲除该基因导致EnSC形态转变异常——虽然表现出更强的上皮化特征（CDH1上调，CDH2/VIM下调），但核心蜕膜化标志物PRL表达显著降低。特别值得注意的是，标准诱导方案下IGFBP1异常高表达，提示SETD7缺失可能导致细胞应激反应失调。

SETD7通过稳定ER-α蛋白调控蜕膜化
突破性发现是SETD7主要定位于细胞质而非细胞核，提示其作用不依赖组蛋白甲基化活性。实验证实SETD7通过抑制ER-α蛋白的泛素化降解来维持其稳定性——在SETD7敲除细胞中，虽然ESR1 mRNA水平正常，但ER-α蛋白几乎完全缺失，而蛋白酶体抑制剂MG132处理可恢复ER-α表达。这解释了为何SETD7缺失会导致下游PR-α/β表达受阻，最终影响蜕膜化进程。

SETD7协调蜕膜亚群平衡
单细胞转录组分析显示SETD7表达高峰（蜕膜化第2天）早于亚群分化（第6-8天）。SETD7敲除导致成熟蜕膜标记物（SCARA5、IL1R1、PROK1）表达降低，而衰老标记物（CLU、DIO2）和SA-β-Gal活性显著升高，证实其是细胞命运分化的"决策者"。

SETD7表达缺陷与生殖障碍相关
对RPL患者子宫内膜样本的分析发现：SETD7表达显著降低，伴随SCARA5/DIO2比值异常——这与体外实验结果高度一致，为临床诊断提供了潜在分子标志物。特别值得注意的是，通过EndEst算法精确分期后，这种差异在植入窗口期（mid-secretory phase）样本中尤为明显。

该研究首次阐明SETD7通过"非经典甲基转移酶活性"调控蜕膜化的新机制：不依赖核内组蛋白修饰，而是通过细胞质中稳定ER-α蛋白来确保适当的蜕膜化应答。这一发现为理解子宫内膜"胚胎质量筛查"功能提供了新视角——SETD7表达水平可能决定子宫内膜对胚胎的"选择性"，其缺陷会导致衰老细胞异常累积，这恰是RPL的典型特征。研究不仅揭示了生殖障碍的新病因，还为开发针对蜕膜化失衡的干预策略（如SETD7激动剂）奠定了理论基础。未来研究可进一步探索SETD7在胚胎-子宫内膜对话中的精确调控网络，以及其作为RPL预测标志物的临床转化价值。