恩替诺特及其新型类似物在成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)中的抗增殖机制与靶向治疗探索

为解决成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)生存率低的临床难题，研究人员通过计算生物学与实验验证相结合的策略，系统探究了组蛋白去乙酰化酶抑制剂恩替诺特(entinostat)及其新型喹啉-苯甲酰胺衍生物的抗增殖机制。研究发现CDK4/cyclin D1通路是关键靶点，分子对接证实化合物可稳定结合CDK4活化环，体外实验显示其能显著抑制MT-2细胞增殖并调控BAX/BCL-2凋亡通路，为ATLL靶向药物开发提供了新方向。

　　

成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)作为预后极差的血液恶性肿瘤，亟待开发新型治疗策略。这项研究采用多学科交叉方法，首先通过生物信息学挖掘发现恩替诺特(entinostat)与ATLL致病靶点存在51个交叉分子，其中细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)在MT-2细胞中显著高表达。

计算机模拟显示，恩替诺特及其新型类似物能精准"锁定"CDK4的活化环(activation loop)，并与细胞周期蛋白D1(cyclin D1)的结合位点形成稳定相互作用。实验团队成功合成系列喹啉-苯甲酰胺衍生物后，采用阿尔玛蓝(alamarBlue)检测证实这些化合物可剂量依赖性抑制ATLL模型细胞增殖，流式细胞术进一步揭示其通过上调促凋亡基因BAX、下调抗凋亡基因BCL-2和细胞周期调控基因CCND1来发挥作用。

这些发现不仅揭示了CDK4-cyclin D1复合物作为表观遗传药物新靶点的潜力，更为开发具有精确靶向性的ATLL治疗策略提供了扎实的临床前证据。研究采用的"干湿实验结合"范式——从计算机辅助药物设计到体外功能验证——为同类抗肿瘤药物研发树立了可借鉴的方法学模板。