紫葳苷通过调节MMP/TIMP平衡和炎症因子缓解5-氟尿嘧啶诱导的大鼠胃肠黏膜炎

本研究揭示了紫葳苷（VER）对5-氟尿嘧啶（5-FU）诱导的胃肠黏膜炎的保护作用。通过动物实验证实，VER能显著降低血清基质金属蛋白酶（MMP-1/-2/-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）水平，同时上调组织金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1），修复胃肠组织病理损伤。其机制涉及抗氧化、抗炎及调节细胞外基质重塑，为化疗相关性黏膜炎的临床干预提供了新策略。

　　

引言

5-氟尿嘧啶（5-FU）作为常用化疗药物，其引发的胃肠黏膜炎严重影响患者生活质量。本研究以Wistar雌性大鼠为模型，系统性探究紫葳苷（VER）对5-FU诱导的全消化道（食管至结肠）黏膜损伤的保护作用。VER作为天然苯乙醇苷类化合物，既往研究显示其具有抗炎、抗氧化及调节基质金属蛋白酶（MMPs）活性的多重药理特性。

材料与方法

实验将30只雌性Wistar大鼠分为5组：对照组、5-FU组（400 mg/kg）、VER单用组（0.2 mg/kg）、5-FU+VER低/高剂量组（0.2/0.4 mg/kg）。5-FU单次腹腔注射诱导黏膜炎后，连续4天给予VER干预。通过组织病理学评估消化道各段损伤程度，并检测血清中MMPs、TIMP-1、炎症因子（TNF-α、IL-1β）及肝功能指标（ALT、AST、ALP、LDH）。

结果

组织病理学：5-FU组表现为食管角质层脱落、胃腺体扩张、肠绒毛剥脱等典型黏膜损伤。VER治疗组呈现剂量依赖性修复，0.4 mg/kg剂量下结肠上皮再生率达90%。
生化指标：

• 氧化应激：5-FU使血清丙二醛（MDA）升高3.2倍（p<0.0001），VER两组均显著逆转（p<0.001）。
• 炎症因子：TNF-α和IL-1β在5-FU组分别增加4.5倍和2.8倍，VER干预后降至近基线水平（p<0.01）。
• MMP/TIMP失衡：5-FU上调MMP-1/-2/-8表达（最高达5.1倍，p<0.0001），同时抑制TIMP-1（降低67%）。VER治疗恢复MMP-2/-8至正常范围，并提升TIMP-1活性（p<0.05）。
• 肝功能：5-FU导致ALP和LDH异常升高（p<0.001），VER低剂量组ALP改善更显著（p<0.001），而高剂量组对LDH调节效果更优（p<0.05）。

讨论

VER的黏膜保护机制可能涉及：

1. 抗氧化防御：通过清除自由基减轻脂质过氧化（MDA降低）；
2. 炎症调控：抑制NF-κB通路下游因子（TNF-α、IL-1β）；
3. 基质重塑：纠正MMP-9/TIMP-1比例失衡，促进上皮再生。值得注意的是，VER对ALP和LDH的差异化调节提示其可能存在组织特异性作用。

结论

紫葳苷通过多靶点作用缓解5-FU诱导的胃肠毒性，包括抑制炎症级联反应、减少氧化损伤及促进黏膜修复。该研究为开发化疗辅助药物提供了实验依据，未来需在临床前模型中进一步验证性别差异对VER疗效的影响。