长期高果糖饮食诱导代谢紊乱影响神经分子机制及其与神经精神疾病的关联研究

为解决代谢紊乱(MetDs)与神经精神疾病的关联机制问题，研究人员通过建立C57BL/6 Ncrl小鼠长期高果糖饮食(Hfr)模型，结合慢性不可预测温和应激(CUMS)，发现Hfr导致代谢参数异常（如高脂血症、肝肾功能标志物升高）并加速衰老，而短期应激可诱发胰岛素不耐受。转录组分析揭示前额叶皮层(PFC)中炎症因子(IL1B/6、TNFα)、先天免疫调节因子(TLR4)及表观遗传调控因子SIRT6的异常表达，为生活方式相关疾病的分子机制提供了新证据。

　　

代谢紊乱(MetDs)作为现代生活方式病的重要表征，正以惊人速度蔓延，其通过心血管和脑血管并发症最终引发神经精神异常。为探究这一机制，研究团队采用C57BL/6 Ncrl小鼠构建长达56周的60%高果糖饮食(Hfr)模型。代谢评估显示，Hfr组出现显著生理生化改变：瘦体重降低、高脂血症、肝功能标志物(SGPT/SGOT)及肾功能指标(肌酐、碱性磷酸酶)升高，但未观察到高血糖或葡萄糖不耐受。值得注意的是，长期Hfr竟意外加速了衰老进程，而仅10天的慢性不可预测温和应激(CUMS)便通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)诱发了轻度胰岛素抵抗。

更引人关注的是，这些小鼠表现出典型的神经精神疾病表型。前额叶皮层(PFC)转录组分析揭示数百个差异表达基因(DEGs)，包括促炎细胞因子(IL1B、IL6、TNFα)、趋化因子(CXCl10/12、CCL4/8)、先天免疫调节因子(TLR4)、神经炎症调控分子(NLRP3/4)，以及神经营养因子VEGF——这些分子标签完美诠释了代谢紊乱诱发的认知与情感障碍。通路分析进一步显示，这些DEGs涉及多条已知神经精神疾病相关信号通路。尤为关键的是，表观遗传核心调控因子SIRT6及其下游神经炎症/免疫靶基因的失调，直接印证了"高热量饮食+慢性应激通过表观遗传机制导致疾病易感性"这一创新假说。