NIR-II响应型铜氮共掺杂光催化剂协同诱导细胞焦亡和铜死亡克服肿瘤治疗耐药性

针对肿瘤微环境(TME)中铜浓度不足及凋亡抵抗难题，研究人员开发了DSPE-PEG2000 修饰的铜氮共掺杂碳基光催化剂(Cu-NC@PEG)。该材料在NIR-II激光下通过ROS扩增系统同步激活caspase/GSDMD介导的焦亡(pyroptosis)和Cu+ 依赖的铜死亡(cuproptosis)，其双重细胞死亡机制显著抑制肿瘤生长，为耐药肿瘤治疗提供新策略。

　　

论文解读
癌症治疗领域长期面临凋亡抵抗的挑战，传统化疗药物常因肿瘤细胞突变而失效。近年发现的炎症性细胞死亡方式——焦亡(pyroptosis)和铜依赖性死亡(cuproptosis)因其独特机制备受关注。然而，肿瘤微环境(TME)中铜离子浓度不足、ROS生成不可控等问题严重制约疗效。更棘手的是，光动力疗法(PDT)受限于激光穿透深度和缺氧环境，而纳米酶的催化效率又依赖TME特性。如何实现ROS的可控爆发并协同两种死亡机制，成为突破治疗瓶颈的关键。

浙江省人民医院等机构的研究团队在《Acta Biomaterialia》发表研究，通过一锅法热解合成铜氮共掺杂碳球(Cu-NC)，经DSPE-PEG₂₀₀₀
修饰后构建NIR-II响应型光催化剂。采用SEM/TEM表征形貌，UV-vis-NIR检测光学特性，通过MTT法、LDH释放实验等评估细胞死亡，并建立小鼠模型验证抗肿瘤效果。

Characterization of Cu-NC
扫描电镜显示Cu-NC为200 nm均匀纳米球，X射线光电子能谱证实铜以Cu-N₄
配位形式存在。紫外检测显示铜掺杂使带隙从2.18 eV降至1.45 eV，赋予其1060 nm激光下的强吸收能力。

ROS amplification and pyroptosis
在NIR-II照射下，Cu-NC@PEG催化产生超氧阴离子(·O₂
^-
)，使细胞内ROS水平提升6.8倍。Western blot显示caspase-1激活和GSDMD剪切，IL-1β分泌量增加4.2倍，证实Gasdermin家族蛋白介导的焦亡通路。

Cuproptosis activation
酸性TME中释放的Cu²⁺
被GSH还原为Cu⁺
，通过Fenton样反应生成·OH。免疫荧光显示DLAT聚集形成＞2 μm的簇状结构，同时线粒体Fe-S簇蛋白丢失率达73%，符合铜死亡特征。

Synergistic effects
焦亡导致的线粒体损伤使ATP外流率达68%，而ATP匮乏进一步破坏铜代谢稳态。这种正反馈使铜死亡效率提升3.1倍，小鼠肿瘤抑制率高达91.7%。

该研究创新性地将光催化与金属离子治疗结合，通过时空可控的ROS风暴同步激活炎症性死亡和代谢紊乱性死亡。Cu-NC@PEG的NIR-II响应特性突破组织穿透限制，而铜/氮共掺杂策略为设计新型光敏剂提供范式。更重要的是，焦亡引发的ATP外流与铜死亡的协同效应，为克服肿瘤耐药性开辟了"双死亡"新路径。