尿石素A通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路缓解肺纤维化：网络药理学与实验验证的创新发现

本研究针对肺纤维化（PF）临床治疗手段匮乏的现状，通过整合网络药理学、分子对接及体内外实验，首次揭示肠道菌群代谢物尿石素A（UA）通过靶向抑制PI3K/AKT/mTOR通路（尤其AKT1磷酸化）发挥抗纤维化作用，为基于"肠-肺轴"的PF治疗提供了新策略。

　　

肺纤维化（Pulmonary fibrosis, PF）被称为"肺部疤痕"，是一种致死率高的进行性疾病，患者肺部逐渐被异常沉积的胶原蛋白"水泥化"，目前临床仅有的两种药物 pirfenidone 和 nintedanib 存在明显副作用。更棘手的是，PF发病机制复杂，涉及炎症、氧化应激和成纤维细胞异常活化等多重因素。近年来，"肠-肺轴"理论兴起，肠道菌群代谢物成为干预肺部疾病的新热点。尿石素A（Urolithin A, UA）作为石榴等水果中鞣花单宁的肠道菌群衍生代谢物，虽在心脏和肝肾纤维化中展现疗效，但其对PF的作用机制仍是未解之谜。

宁波市医疗中心李惠利医院的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表的研究，首次系统阐明了UA通过PI3K/AKT/mTOR通路对抗PF的分子机制。研究采用网络药理学预测靶点、分子对接验证相互作用、BLM诱导的小鼠PF模型评估疗效，并结合体外成纤维细胞实验进行机制验证。

UA Alleviates Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis in Mice
通过气管内滴注博来霉素（BLM）建立小鼠PF模型，UA治疗组从第10天开始每日口服20 mg/kg UA。Masson染色显示UA显著减少肺组织蓝色胶原沉积，羟脯氨酸（HYP）含量检测证实胶原合成减少51.8%。病理切片可见UA组肺泡结构破坏减轻，炎症细胞浸润减少，证明UA能逆转PF关键病理特征。

Network Pharmacology and Molecular Docking Analysis
从TCMSP等数据库筛选出UA的73个潜在靶点，与PF相关靶点取交集后获得AKT1、PIK3CA等16个核心靶点。KEGG富集分析显示PI3K/AKT通路富集度最高（P=1.3×10^-9
）。分子对接证实UA与AKT1蛋白（PDB ID: 4EKL）结合能达-8.1 kcal/mol，优于天然配体，提示强结合活性。

UA Inhibits Fibroblast Activation via AKT1 Phosphorylation
体外实验发现UA剂量依赖性抑制TGF-β1诱导的肺成纤维细胞增殖（IC₅₀
=28.4 μM）。Western blot显示UA处理组p-AKT1（Ser473）水平降低62%，而总AKT1不变。当使用AKT激动剂SC79重新激活通路后，UA对α-SMA和I型胶原的抑制作用被逆转，确证UA通过阻断AKT1磷酸化发挥疗效。

这项研究不仅首次揭示UA通过PI3K/AKT/mTOR通路（特别是AKT1 Ser473位点磷酸化）抑制成纤维细胞活化的分子机制，更创新性地将"肠-肺轴"理论转化为具体治疗策略。临床转化方面，UA作为天然代谢物具有更好的安全性潜力，其口服给药方式也优于现有药物的频繁给药方案。从更广阔的视角看，该研究为利用微生物组代谢物干预纤维化疾病提供了范式，未来或可拓展至其他器官纤维化治疗。值得关注的是，研究采用的"网络药理学预测-分子对接验证-体内外实验确证"三联法，也为天然产物机制研究提供了标准化研究模板。