透明质酸功能化PLGA纳米颗粒递送circSNX6 siRNA克服肾细胞癌舒尼替尼耐药性的研究

为解决肾细胞癌（RCC）患者对舒尼替尼（sunitinib）的耐药性问题，研究人员开发了透明质酸（HA）修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒（HA-PLGA-NPs），用于靶向递送circSNX6 siRNA。该研究证实，HA-PLGA-NPs能选择性结合CD44阳性RCC细胞，显著增强舒尼替尼敏感性，并通过调控circSNX6/miR-1184/GPCPD1轴和线粒体功能逆转耐药性。这一成果为克服RCC耐药提供了新型靶向治疗策略。

　　

肾细胞癌（RCC）是全球范围内发病率持续上升的恶性肿瘤，约30%的患者在治疗后会出现转移或复发。舒尼替尼作为一线靶向药物，虽能抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR），但多数患者会在数月内产生耐药性。近年研究发现，环状RNA circSNX6通过调控miR-1184/GPCPD1/溶血磷脂酸（LPA）轴促进耐药，但其靶向干预手段尚未突破。

安徽理工大学的研究团队创新性地将基因治疗与纳米技术结合，设计出透明质酸功能化的PLGA纳米颗粒（HA-PLGA-NPs），用于递送靶向circSNX6的小干扰RNA（siRNA）。该载体利用CD44受体在RCC中的高表达特性，实现了肿瘤特异性靶向。研究通过双乳化溶剂挥发法制备纳米颗粒，结合高效液相色谱（HPLC）和流式细胞术验证其理化性质与靶向效率。

主要技术方法
采用W/O/W双乳化法制备siRNA负载的PLGA纳米颗粒，通过HA表面修饰增强CD44靶向性；利用RNA测序（RNA-seq）分析circSNX6敲除后的转录组变化；建立舒尼替尼耐药RCC异种移植模型评估体内疗效。

研究结果

1. HA-PLGA-NPs的制备与表征
   纳米颗粒呈球形，粒径约180 nm，包封率达85%。HA修饰显著提升CD44阳性细胞的摄取效率，较未修饰组提高3倍。

2. circSNX6敲除的生物学效应
   RNA-seq显示circSNX6沉默可激活凋亡通路（如caspase-3），诱导线粒体膜电位下降，并抑制GPCPD1介导的LPA合成。

3. 体内抗肿瘤效果
   在耐药小鼠模型中，HA-PLGA(si-circSNX6)-NPs治疗组肿瘤体积缩小62%，且显著降低肺转移灶数量。

结论与意义
该研究首次阐明circSNX6通过LPA代谢调控舒尼替尼耐药的分子机制，并开发出具有临床转化潜力的靶向递送系统。HA-PLGA-NPs兼具基因沉默与化疗增敏的双重作用，为克服RCC耐药提供了新范式。论文发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》，其创新性体现在：

1. 发现circSNX6/miR-1184/GPCPD1轴是耐药的关键通路；
2. 构建的纳米载体实现CD44介导的精准递送；
3. 为RNA干扰疗法在实体瘤中的应用提供技术参考。

研究团队指出，未来需进一步优化纳米颗粒的规模化生产工艺，并探索与其他靶向药物的联用策略。这一成果不仅推动RCC个体化治疗发展，也为其他circRNA相关耐药研究提供了方法论借鉴。