新型Nav1.7/Nav1.8/Nav1.9多靶点阻断剂ANP-230在慢性疼痛治疗中的广谱镇痛潜力与安全性研究

慢性疼痛治疗面临中枢副作用和药物依赖等挑战，Nav1.7/Nav1.8/Nav1.9钠通道成为关键靶点。日本Sumitomo Pharma团队开发了多靶点阻断剂ANP-230，通过状态非依赖性机制抑制三种亚型，在神经性和炎症性疼痛模型中展现剂量依赖性镇痛效果，且与现有药物联用可增强疗效。其外周选择性和低CNS渗透性赋予优异的安全性，为慢性疼痛治疗提供新策略。

　　

慢性疼痛如神经性和炎症性疼痛，长期困扰着全球数亿患者，现有治疗手段如阿片类药物和钙通道调节剂常伴随中枢副作用和成瘾风险。电压门控钠通道（Nav）亚型Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9在疼痛信号传递中扮演关键角色，但单一靶点抑制剂的临床效果有限。例如，Nav1.7抑制剂虽经多年研发仍未成功上市，而近期获批的Nav1.8选择性抑制剂Suzetrigine（VX-548）仅适用于急性疼痛。这一领域亟需兼具广谱疗效与安全性的新型镇痛药。

日本Sumitomo Pharma的研究团队开发了一种名为ANP-230的临床阶段化合物，它能以状态非依赖性机制等效力抑制Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9（IC₅₀
分别为7.1、11.4和6.7 μM），同时对心脏Nav1.5和中枢Nav通道抑制活性极低（IC₅₀

100 μM）。通过坐骨神经慢性压迫（CCI）和链脲佐菌素诱导的糖尿病神经病变（STZ-PDN）等大鼠模型，研究人员发现ANP-230可剂量依赖性缓解机械性异常性疼痛，且重复给药后效果增强。在福尔马林诱导的炎症性疼痛模型中，ANP-230的镇痛效果优于标准药物双氯芬酸。

关键技术包括：1）使用CCI和STZ-PDN大鼠模型评估神经性疼痛；2）通过转棒实验和自发活动测试评价运动功能影响；3）放射性标记示踪法检测药物组织分布；4）膜电位分析法测定Nav亚型抑制活性。

结果部分核心发现：

1. 神经性疼痛模型：ANP-230在CCI模型中使50%机械痛阈提升至30 mg/kg（单次）和10 mg/kg（重复给药），STZ-PDN模型中3 mg/kg即可显著改善异常性疼痛。
2. 安全性评估：剂量达有效剂量10-30倍时仍不损害运动协调性，脑/血浆浓度比仅0.03-0.05，证实其外周限制性特性。
3. 协同效应：与普瑞巴林（Cavα₂
   δ配体）或吗啡联用时可增强抗异常性疼痛效果。

讨论与意义
ANP-230的多靶点作用机制可能通过协同抑制外周疼痛通路中的Nav亚型，更有效地阻断病理状态下的神经元超兴奋性。其低中枢渗透性避免了传统Nav抑制剂的镇静等副作用，而增强现有药物疗效的特性支持其作为联合治疗基础。该研究为慢性疼痛治疗提供了新思路——通过外周限制性多靶点Nav抑制剂实现精准镇痛。目前ANP-230已进入II期临床试验，有望成为首个同时靶向Nav1.7/1.8/1.9的广谱镇痛药。

研究团队特别致谢Tomohiro Itakura等技术人员的支持，并披露该研究由Sumitomo Pharma资助。论文发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》，作者包括第一作者Fumiaki Ishibashi和通讯作者Yoshihiro Oyamada等。值得注意的是，作者使用Microsoft 365 Copilot辅助语言润色，但强调对内容负全部责任。