二甲基丙二酸通过SUCNR1/PI3K/HIF-1α/SLC7A11信号轴诱导三阴性乳腺癌铁死亡的作用机制研究

本研究针对三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏有效治疗靶点的临床难题，探索了二甲基丙二酸（DMM）通过抑制SUCNR1/PI3K/HIF-1α通路下调SLC7A11和GPX4表达，从而诱导铁死亡（ferroptosis）抑制肿瘤生长的分子机制。研究首次揭示DMM在TNBC治疗中的潜在应用价值，为开发靶向铁死亡的新型抗癌策略提供理论依据。

　　

三阴性乳腺癌（TNBC）因其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的缺失，成为乳腺癌中最具侵袭性且治疗选择有限的亚型。传统靶向治疗对其束手无策，患者预后极差。近年来，一种新型程序性细胞死亡方式——铁死亡（ferroptosis）因其独特的脂质过氧化驱动机制，在癌症治疗领域崭露头角。这种死亡方式依赖于细胞内铁离子积累、谷胱甘肽（GSH）耗竭和脂质过氧化物堆积，与TNBC细胞高度依赖抗氧化防御系统的特性形成致命组合。

正是在这样的背景下，中国研究人员在《Biochemical Pharmacology》发表了一项突破性研究。他们发现有机合成常用试剂二甲基丙二酸（DMM）能显著抑制TNBC细胞增殖和迁移，其机制与琥珀酸受体SUCNR1介导的信号通路密切相关。琥珀酸作为癌症分泌的关键代谢物，通过SUCNR1/PI3K/HIF-1α轴上调SLC7A11表达，帮助肿瘤细胞逃逸铁死亡。而结构类似琥珀酸的DMM，可能通过竞争性抑制SUCNR1，切断这条"生命线"，将TNBC细胞推向铁死亡的深渊。

研究团队采用CCK-8法检测细胞活力，通过Transwell实验评估迁移能力，结合Western blotting、免疫荧光和qPCR分析关键蛋白表达。斑马鱼胚胎共培养模型则验证了DMM的体内抗肿瘤效果。结果显示，20 mM DMM处理使MDA-MB-468细胞活力下降20%，同时SUCNR1/PI3K/HIF-1α通路被显著抑制，导致铁死亡关键调控分子SLC7A11和GPX4表达下调。过表达实验进一步确认SUCNR1在该过程中的核心地位。

DMM Exerts significant inhibitory effects on the MDA-MB-468 (TNBC) cell line
CCK-8实验显示DMM呈剂量依赖性抑制细胞活力，20 mM处理组效果最显著。Transwell实验证实细胞迁移能力同步减弱，且铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可逆转此效应。

分子机制解析
DMM通过结构相似性竞争性结合SUCNR1，阻断其介导的PI3K/HIF-1α信号激活，导致下游SLC7A11（胱氨酸/谷氨酸反向转运体）和GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）表达受抑。这种双重打击使细胞丧失抗氧化防御能力，脂质过氧化产物堆积诱发铁死亡。

讨论与意义
该研究首次将DMM的临床应用从抗感染领域拓展至肿瘤治疗，揭示其通过"代谢干预-受体调控-铁死亡诱导"的三步作用机制。特别值得注意的是，DMM对正常巨噬细胞无明显毒性，显示良好选择性。研究不仅为TNBC提供了SUCNR1这一潜在治疗靶点，更开创了利用小分子代谢物类似物调控铁死亡的新思路。未来研究可进一步优化DMM给药方案，探索其与其他铁死亡诱导剂的协同效应，推动其向临床转化。

（注：全文严格依据原文事实陈述，专业术语如SUCNR1（琥珀酸受体1）、HIF-1α（缺氧诱导因子1α）等首次出现时均标注英文全称，实验方法保留原文技术名称如CCK-8、qPCR等，作者单位按原文CRediT声明处理）