BDNF基因疗法通过Aβ和tau驱动阿尔茨海默病小鼠模型中独特与共有的转录反应挽救神经元功能

为解决阿尔茨海默病（AD）中神经元功能退化问题，研究人员通过AAV载体介导的BDNF基因治疗，在APP/PS1（Aβ病理）和rTg4510（p-tau病理）小鼠模型中开展研究。结果显示，BDNF上调了神经元信号相关基因（如Npy、Crh、Tac1），并抑制了神经退行性通路，揭示了其在Aβ和tau病理中的差异与共性调控机制，为AD的靶向治疗提供了新思路。

　　

阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要形式，其两大病理特征——β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和过度磷酸化tau蛋白（p-tau）缠结——导致神经元功能持续丧失。尽管已有靶向Aβ的单抗药物获批，但疗效有限，亟需探索新的治疗策略。脑源性神经营养因子（BDNF）因其促进神经元再生和保护的特性成为潜在候选，但外源性BDNF递送效率低限制了应用。为此，研究人员利用AAV载体递送BDNF基因，试图揭示其在AD不同病理模型中的分子机制。

研究团队通过双侧海马注射AAVT42-BDNF，对APP/PS1（模拟Aβ病理）和rTg4510（模拟p-tau病理）小鼠进行干预。关键技术包括：1）定向进化筛选具有神经元趋向性的AAVT42衣壳；2）RNA-seq分析海马组织转录组变化；3）qPCR验证关键基因表达；4）DAVID和KEGG数据库进行功能富集分析。样本来自3-4月龄转基因小鼠，注射后通过行为学评估确定干预效果。

3.1 RNA-seq分析揭示BDNF在APP/PS1小鼠中的神经保护机制
在Aβ积累的APP/PS1小鼠中，BDNF上调了125个基因（如参与突触传递的Npy、Crh），下调76个基因（如核糖体生物合成相关基因）。GO分析显示，上调基因富集于染色质组织和联想学习等过程，KEGG通路提示自噬和长时程增强（LTP）激活；下调基因则与神经退行性疾病通路相关，表明BDNF通过双重机制缓解Aβ毒性。

3.2 rTg4510小鼠中BDNF调控代谢与发育通路
在p-tau病理模型中，BDNF上调34个基因（如细胞分化相关Dusp6），下调76个基因（如代谢通路基因）。与APP/PS1不同，下调基因主要富集于代谢和生物合成而非神经退行性通路，反映tau病理下神经元丢失可能限制了BDNF疗效。

3.3 共有基因验证与功能网络
跨模型分析发现8个共同上调基因（如Dusp4、Dusp6）和2个下调基因（Abhd14a、Pmel）。值得注意的是，神经肽基因Npy、Crh和Tac1在两种模型中均被激活，STRING网络分析显示它们与BDNF形成协同调控网络，可能通过调节应激反应（Crh）和突触信号（Tac1）发挥神经保护作用。qPCR证实这些基因在两类模型中的一致性上调。

讨论与意义
该研究首次系统比较了BDNF在Aβ和tau病理中的转录调控差异：在APP/PS1中主要修复突触功能并抑制神经退行性通路，而在rTg4510中更侧重促进神经元发育和代谢调节。共同上调的Npy/Crh/Tac1轴可能成为跨病理的干预靶点。局限性在于rTg4510模型中神经元丢失可能削弱了BDNF效果，未来需通过单细胞RNA-seq明确细胞特异性响应。研究为AD的精准基因治疗提供了分子依据，发表于《Biochemistry and Biophysics Reports》，展现了AAV-BDNF在神经退行性疾病中的广阔应用前景。