核受体共激活因子4通过铁蛋白自噬途径加剧多囊卵巢综合征颗粒细胞铁死亡：机制探索与治疗靶点发现

本研究针对多囊卵巢综合征（PCOS）中卵巢颗粒细胞铁死亡（ferroptosis）的调控机制展开探索，发现雄激素通过激活核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy），导致铁代谢紊乱和脂质过氧化，最终诱发颗粒细胞铁死亡。研究证实铁螯合剂甲磺酸去铁胺（DFOM）可逆转这一过程，为PCOS治疗提供了新靶点。

　　

多囊卵巢综合征（PCOS）是困扰全球育龄女性的常见内分泌疾病，其特征包括高雄激素血症、排卵障碍和胰岛素抵抗。尽管已知卵巢颗粒细胞功能障碍是PCOS的核心病理环节，但具体机制尚未阐明。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种由铁依赖性脂质过氧化引发的细胞死亡方式——被发现在多种代谢疾病中起关键作用。然而，PCOS卵巢中是否存在铁死亡、其触发因素及下游通路仍是未解之谜。更引人深思的是，临床观察显示PCOS患者普遍存在铁代谢异常，这为探索铁死亡与PCOS的关联提供了重要线索。

嘉兴大学的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究，首次揭示了核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）是连接高雄激素与颗粒细胞铁死亡的关键桥梁。通过构建DHT诱导的PCOS小鼠模型和原代颗粒细胞培养体系，结合铁离子荧光探针（FerroOrange）和氧化应激指标检测，研究人员系统论证了NCOA4如何响应雄激素信号、破坏铁稳态并最终导致卵巢功能障碍。

PCOS模型构建与药物干预
研究采用5α-二氢睾酮（DHT）持续刺激构建PCOS小鼠模型，通过腹腔注射甲磺酸去铁胺（DFOM）验证铁螯合治疗的改善效果。动物实验显示PCOS卵巢组织存在显著铁沉积和脂质过氧化标志物MDA升高，而DFOM处理组这些异常均得到缓解。

DHT诱导原代颗粒细胞铁死亡
分离的小鼠原代颗粒细胞在0.5 μM DHT处理12小时后，细胞内Fe²⁺
浓度显著增加，伴随谷胱甘肽（GSH）耗竭和转铁蛋白受体（TFRC）上调。透射电镜观察到线粒体嵴减少等铁死亡特征性超微结构改变，且铁死亡抑制剂ferrostatin-1可逆转细胞活力下降。

NCOA4-ferritinophagy轴的核心作用
免疫共沉淀证实雄激素受体（AR）与NCOA4在颗粒细胞中直接结合。DHT刺激导致NCOA4表达上调，促进铁蛋白重链1（FTH1）降解并释放游离铁。基因沉默NCOA4可阻断这一过程，而NCOA4过表达则加剧铁死亡敏感性。

代谢通路与治疗潜力
转录组分析揭示DFOM通过调控类固醇激素合成、花生四烯酸代谢等多条通路改善PCOS表型。尤其值得注意的是，铁螯合治疗使卵巢重量恢复正常，并显著提高排卵率。

这项研究的突破性在于阐明了PCOS中"高雄激素-NCOA4-铁死亡"的级联反应机制：AR激活通过上调NCOA4表达，驱动铁蛋白自噬体形成并加速FTH1降解，导致细胞内游离铁超载和ROS爆发。这种铁代谢-氧化应激的恶性循环最终引发颗粒细胞铁死亡，破坏卵泡发育微环境。研究不仅为PCOS卵巢功能障碍提供了新的理论解释，更通过DFOM的干预效果验证了靶向铁死亡的治疗策略可行性。未来针对NCOA4-ferritinophagy通路的药物开发，或将为PCOS患者带来突破性的治疗选择。