上转换光遗传学微创治疗帕金森病的创新策略及其深部神经调控应用

为解决帕金森病（PD）传统治疗中左旋多巴（levodopa）的副作用和光遗传学技术侵入性过高的难题，研究人员首次提出基于上转换纳米颗粒（UCNPs）的微创光遗传学疗法。通过近红外（NIR）光激发UCNPs产生蓝光激活苍白球外侧部（GPe）的Channelrhodopsin-2（ChR2），显著改善PD小鼠运动功能，且避免光纤植入的损伤。该研究为深部脑区神经调控提供了新范式，发表于《Biomaterials》。

　　

帕金森病（PD）作为全球第二大神经退行性疾病，正以惊人的速度增加社会负担。患者大脑黑质致密部（SNc）多巴胺神经元丢失，导致基底节（BG）网络异常和严重运动障碍。当前主流药物左旋多巴虽为“金标准”，却因剂量难控引发运动并发症；而深部脑刺激（DBS）手术的高侵入性使仅少数患者受益。光遗传学技术虽能精准调控神经活动，但依赖植入光纤传递短波长可见光，造成脑组织损伤和炎症反应。如何实现无创深部脑调控，成为PD治疗的关键突破口。

中国的研究团队在《Biomaterials》发表研究，首次将上转换光遗传学应用于PD治疗。该技术利用镧系元素掺杂的上转换纳米颗粒（UCNPs），将穿透力强的近红外光（NIR）转化为激活Channelrhodopsin-2（ChR2）的蓝光。通过6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的PD小鼠模型，团队在GPe区域表达ChR2并注射UCNPs，仅需颅骨固定光纤传递NIR光即可实现神经激活。

关键技术方法
研究采用共沉淀法合成Tm³⁺
/Yb³⁺
掺杂的疏水性UCNPs，经二膦酸-聚乙二醇（DP-PEG）修饰增强水溶性和生物相容性。通过透射电镜（TEM）和荧光光谱表征粒子性能，并在6-OHDA损伤的PD小鼠GPe中注射UCNPs，结合开放场和旋转棒测试评估运动功能。

研究结果

1. UCNPs合成与表征：DP-PEG修饰的UCNPs呈现单分散性，在980 nm NIR激发下发射475 nm蓝光，与ChR2吸收峰匹配。
2. 运动功能改善：NIR刺激后PD小鼠在开放场中移动距离增加2.3倍，旋转棒停留时间延长68%，证明运动协调性显著提升。
3. 微创优势：术后组织学显示无纤维植入导致的胶质细胞增生或炎症因子释放，突破传统光遗传学创伤瓶颈。
4. 深部脑区扩展应用：该技术成功激活黑质致密部（SNc）和丘脑室旁核（PVT）神经元，且效应可持续1周。

结论与意义
该研究开创了PD微创治疗新策略：UCNPs介导的NIR-蓝光转换实现GPe精准激活，疗效媲美传统光遗传学但完全规避侵入性操作。其意义在于：

1. 临床转化潜力：为DBS不可耐受患者提供替代方案，Heng Xiang等作者证实UCNPs的长期稳定性支持重复治疗。
2. 技术普适性：可拓展至SNc多巴胺神经元调控，为PD病理研究提供新工具。
3. 跨疾病应用：如Cai Zhang所述，该平台适用于癫痫、肥胖等需深部神经调控的疾病，推动精准医学发展。

研究获中国国家自然科学基金等资助，标志着中国在神经工程领域的原创性突破。