MAPT基因变异对脑电活动的影响：基于多重网络分析的阿尔茨海默病风险机制研究

本研究通过多重网络分析(MNA)技术，探究了微管相关蛋白tau基因(MAPT)变异对脑功能网络的影响。团队采集155名受试者（含阿尔茨海默病(AD)患者和健康对照）的静息态脑电图(EEG)数据，利用相位滞后指数(PLI)构建多重网络，计算参与系数(P)量化不同频率带(δ/θ/α/β)的节点连接异质性。结果发现风险等位基因携带者左默认模式网络(DMN)的P值显著改变，且theta/beta频段节点度差异显著，提示MAPT变异可能通过影响tau蛋白构型导致脑功能网络紊乱。该研究为理解基因-脑功能关联提供了新视角。

　　

在神经退行性疾病研究领域，tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结(NFTs)是阿尔茨海默病(AD)的典型病理特征。作为微管稳定关键蛋白，tau由MAPT基因编码，其异常磷酸化会导致微管解离并形成毒性聚集体。尽管已有研究发现MAPT基因变异与tau病理及AD风险相关，但这些遗传变异如何影响活体人脑的动态功能网络仍不清楚。尤其值得注意的是，脑功能网络的枢纽区域——默认模式网络(DMN)——在AD早期即表现出异常活动，而EEG作为捕捉神经电活动的高时间分辨率工具，能有效反映这种动态变化。

为解决这一科学问题，西班牙国家基因分型中心(CEGEN)与葡萄牙波尔图大学合作团队在《Biomedical Signal Processing and Control》发表研究，首次将多重网络分析(MNA)技术应用于MAPT基因变异与脑电活动关联研究。研究人员采集155名受试者（45名健康对照和110名AD患者）的静息态19导联EEG数据，筛选7个与tau病理相关的MAPT基因SNPs位点（如rs242557、rs7521等）。通过sLORETA源定位和Yeo-7网络图谱划分14个脑区，计算相位滞后指数(PLI)构建δ/θ/α/β四层功能网络，进而量化参与系数(P)和节点度等参数，揭示基因型对脑网络的影响。

关键技术方法
研究采用西班牙生物银行阵列进行全基因组SNP分型，通过LDlink工具筛选低连锁不平衡的7个MAPT SNPs。EEG信号经1-30Hz带通滤波和独立成分分析去噪后，分割为5秒epochs，使用sLORETA算法将头皮信号溯源至14个Yeo-7网络节点。对每个频率带计算PLI构建邻接矩阵，形成四层多重网络，最终通过参与系数(P=1-Σ(s_i
^[ψ]
/o_i
)²
)量化节点连接在频带间的分布均匀性，并采用Mann-Whitney U检验比较基因型差异。

主要研究结果

4.1 基因型对全局连接模式的影响
风险等位基因携带者的P值在AD组显著高于保护型（p<0.05），而健康对照组呈现相反趋势。特别在rs7521（3'UTR区）保护型中，左DMN的P值达0.9756，提示该变异可能通过调节4R/3R-tau比例维持网络整合功能。hub破坏指数(k)分析显示，所有SNPs的风险型k值均更低（均值-0.953 vs -0.631，p=0.011），表明高风险基因型加剧了AD患者的网络枢纽功能退化。

4.2 左DMN的易损性与枢纽特性
左DMN在健康保护型携带者中表现出最高P值和最低P破坏值（平均绝对值4.6×10^-3
）。研究者认为这与DMN的晚髓鞘化特性相关——该区域高突触密度促进tau蛋白的朊病毒样传播，而不同MAPT变异可能通过影响tau构型（如rs7521改变4R-tau表达）导致特异性网络破坏。

4.3 频段特异性改变与tau构型关联
theta和beta频段呈现最显著的基因型差异：健康保护型在theta频段节点度普遍较低，而beta频段较高（除rs11656151外）。这与既往研究一致——theta活动增强与tau/β淀粉样蛋白比率相关，而beta活动减弱反映tau介导的快速振荡抑制。研究者推测不同MAPT变异可能产生特定tau构型（如异常折叠或磷酸化模式），选择性影响不同频段的神经同步。

4.4 tau蛋白的潜在生理影响机制
讨论部分提出四种解释模型：(1)数量模型——如rs16940758等SNP影响CSF tau浓度；(2)构型模型——变异导致tau异常折叠（如β-片层增加）促进聚集；(3)传播模型——不同tau构型（如3R/4R比例）改变脑区扩散路径；(4)功能模型——变异削弱tau与微管结合能力。这些机制可能共同导致突触功能障碍和网络瓦解，尤其影响DMN等枢纽区域。

结论与展望
该研究首次通过MNA揭示MAPT基因变异与脑功能网络的关联特征，证实风险等位基因主要影响健康状态的网络整合能力，而在AD阶段差异减弱。左DMN作为关键敏感区域，其theta/beta频段活动改变可能成为预测遗传风险的生物标志物。未来研究需结合tau-PET等影像技术验证蛋白沉积与电活动关联，并探索针对特定tau构型的免疫治疗策略。该方法学框架也为其他神经退行性疾病的基因-表型研究提供了新范式。