综述：过氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂作为癌症治疗的新兴疗法

这篇综述系统阐述了PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）家族（α/β/δ/γ亚型）拮抗剂在癌症治疗中的最新进展，重点解析了GW6471、TPST-1120、T0070907等代表性化合物通过调控脂质代谢（如CPT1A）、免疫微环境（如CD8+ T细胞）及关键通路（如Wnt/β-catenin）发挥抗肿瘤作用的分子机制，为靶向PPAR的精准肿瘤学策略提供理论依据。

　　

1. 引言

癌症作为全球主要死亡原因之一，其治疗策略正从传统化疗转向靶向干预。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）作为核激素受体超家族成员，通过调控脂质代谢、炎症反应和细胞分化等过程，在肿瘤发生发展中呈现双重作用。近年研究发现，PPAR拮抗剂相较于激动剂能更精准地阻断致癌通路，成为肿瘤治疗的新兴研究方向。

2. PPAR的作用机制

PPARs包含三种亚型：PPARα（NR1C1）、PPARβ/δ（NR1C2）和PPARγ（NR1C3），其结构均包含DNA结合域（DBD）和配体结合域（LBD）。PPARα主要在肝脏和心肌中表达，调控脂肪酸β-氧化；PPARβ/δ在结肠癌中通过VEGFA促进血管生成；PPARγ则参与脂肪细胞分化。值得注意的是，PPARβ/δ在啮齿类动物中显示促癌性，但在人类中的功能存在争议。

3. PPAR亚型在癌症中的特异性作用

3.1 PPARα拮抗剂

GW6471通过抑制PI3K/GSK3β/β-catenin通路降低头颈部副神经节瘤（HNPGL）细胞活力；临床阶段药物TPST-1120（IC₅₀
=0.04 μM）联合PD-1抑制剂在实体瘤中展现协同效应。AA452通过下调胆固醇酯水平增强胶质母细胞瘤的放疗敏感性。

3.2 PPARβ/δ拮抗剂

GSK3787通过抑制β-catenin信号减少结直肠癌侵袭；逆激动剂ST247（IC₅₀
=93 nM）通过下调ANGPTL4抑制乳腺癌转移。值得注意的是，PPARβ/δ在UV诱导的皮肤癌中通过激活Src/EGFR通路驱动肿瘤进展。

3.3 PPARγ拮抗剂

共价抑制剂T0070907通过改变p120ctn定位抑制胰腺癌细胞迁移；GW9662不可逆结合Cys285，在乳腺癌中诱导凋亡。天然三萜类化合物CDDO-Me（K_i
=130 nM）则通过非PPARγ依赖途径发挥广谱抗肿瘤活性。

4. 免疫调节与联合治疗

PPARγ拮抗剂可增加CD8⁺
T细胞浸润，而PPARα拮抗剂TPST-1120能促进M1型巨噬细胞极化。临床前数据显示，PPARβ/δ抑制剂与免疫检查点阻断剂联用可克服耐药性。

5. 挑战与展望

尽管PPAR拮抗剂在调节肿瘤代谢微环境（如抑制CPT1A介导的脂肪酸氧化）方面前景广阔，但其可能引发的胰岛素抵抗和肝脂累积等副作用需通过结构优化（如引入亚型选择性药效团）加以规避。未来需开展基于生物标志物的精准临床试验，以验证其在组合疗法中的价值。