全原子力场评估与优化：胶原蛋白结构与动力学的精准模拟研究

本研究针对胶原蛋白XYGly重复序列的分子动力学(MD)模拟难题，系统评估了CHARMM、AMBER和GROMOS力场对POG10 同源三聚体的结构动态重现能力。通过对比晶体结构、NMR和SAXS数据，发现AMBER ff99sb力场能精准复现胶原二面角、侧链扭转及SAXS因子，而CHARMM36存在骨架φ/ψ偏移和过度结构化问题。创新性提出CHARMM36mGP修正方案（CMAP项缩放1/2），为胶原突变致病机制研究提供可靠计算工具。成果发表于《Biophysical Journal》，推动ECM相关疾病治疗策略开发。

　　

胶原蛋白作为细胞外基质(ECM)的核心骨架蛋白，其特有的XYGly重复序列（X常为脯氨酸Pro，Y常为4(R)-羟脯氨酸Hyp）通过三螺旋组装形成超分子结构。这种特殊结构使得胶原蛋白成为人体最丰富的蛋白质（占蛋白质总量30%），在组织机械强度维持、细胞信号传导等过程中发挥关键作用。然而，胶原基因突变会导致成骨不全症、埃勒斯-当洛斯综合征等多种遗传性疾病，由于实验手段难以在原子尺度解析突变效应，分子动力学(MD)模拟成为研究胶原结构-功能关系的重要突破口。

研究团队聚焦胶原中最典型的POG重复单元（Pro-Hyp-Gly），针对现有MD力场在模拟胶原特殊结构时的准确性缺陷展开系统研究。通过对比POG₁₀
同源三聚体在不同力场下的模拟结果与实验数据（包括X射线晶体衍射、核磁共振NMR弛豫、小角X射线散射SAXS），发现AMBER ff99sb力场能精确重现胶原特征参数：Gly-Pro二面角分布与晶体结构误差<5°，酰胺基团¹⁵
N弛豫时间与NMR数据吻合度达90%，SAXS曲线拟合优度χ²
<2.0。而CHARMM36力场则表现出系统性偏差：主链φ/ψ角偏移10-15°，Hyp侧链χ₁
扭转角错误率高达40%，导致模拟的POG₁₀
持久长度比实验值长30%。

关键技术创新在于提出CMAP（矫正映射）修正策略。研究人员发现CHARMM36的过度刚性主要源于Pro/Hyp/Gly残基的CMAP项过强，通过将这些残基的CMAP能量项统一缩放1/2（修正后称CHARMM36mGP），使POG₁₀
的螺旋半径从8.3±0.5?降至7.1±0.3?（实验值7.0?），扭转角波动幅度增加35%，与AMBER力场达到相当精度。这种定向优化策略为其他特殊蛋白结构的力场修正提供了范式。

研究方法上，团队采用多尺度验证体系：（1）以24条POG₁₀
链的晶体结构为基准进行1μs级MD模拟；（2）采集¹³
C/¹⁵
N标记样品的NMR弛豫数据；（3）通过同步辐射SAXS获取0.1-2.0nm^-1
区间的散射曲线；（4）采用WHAM算法计算自由能面。所有模拟均在300K、1atm条件下使用PME（粒子网格埃瓦尔德）方法处理长程静电。

研究结论部分强调，这项工作首次建立了胶原模拟的力场选择标准：对于突变效应研究推荐使用AMBER ff99sb，而涉及胶原-整合素相互作用等需要CHARMM力场的体系则建议采用CHARMM36mGP修正方案。该成果不仅解决了胶原模拟长期存在的精度问题，更为ECM相关药物设计（如纤维化治疗）提供了可靠的原子尺度研究工具。作者特别指出，CMAP修正策略可推广至弹性蛋白、角蛋白等具有特殊重复序列的纤维蛋白研究领域。