综述：法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸在肝纤维化治疗中的治疗意义

这篇综述系统阐述了FXR（法尼醇X受体）激动剂OCA（奥贝胆酸）通过调控胆汁酸代谢、脂质稳态、肠道菌群平衡及炎症反应等多通路机制改善肝纤维化的潜力，同时指出其临床应用面临的剂量依赖性瘙痒、LDL-C升高等挑战，为开发更安全的靶向疗法提供了重要参考。

　　

引言

肝脏作为代谢中枢，其纤维化是慢性肝病发展的关键病理特征，表现为肝星状细胞（HSC）激活和细胞外基质（ECM）过度沉积。奥贝胆酸（OCA）作为FXR的高效激动剂，通过多靶点作用机制成为抗纤维化研究的热点。

肝纤维化的细胞分子机制

肝损伤触发HSC从静息态转化为肌成纤维细胞，分泌I/III型胶原和纤维连接蛋白。Kupffer细胞释放的TNF-α、IL-6等促炎因子与TGF-β/Smad通路协同驱动纤维化进程。值得注意的是，TIMP-1通过抑制基质金属蛋白酶（MMP）活性阻碍ECM降解，而JunD转录因子可调控TIMP-1表达。

OCA的抗纤维化机制

胆汁酸稳态调控
OCA激活肝细胞FXR后，通过SHP/LRH-1轴抑制CYP7A1/CYP8B1限速酶，同时上调胆汁酸外排泵BSEP和MDR3，减轻胆汁酸毒性。在雌激素诱导的胆汁淤积模型中，OCA使BSEP表达提升3-5倍，显著改善胆汁流动。

脂质代谢调节
OCA通过FXR-SREBP1c通路抑制FASN、ACC等脂生成酶表达，同时激活PPARα促进脂肪酸β氧化。Western饮食诱导的MASH模型中，OCA治疗使肝脏TG下降50%，但需注意其可能升高LDL-C的副作用。

肠道菌群调控
OCA修复肠屏障功能，降低内毒素血症。CCL₄
肝硬化模型显示，OCA使肠道细菌易位率从78.3%降至33.3%，并上调闭锁蛋白等紧密连接蛋白表达。

抗炎与ECM重塑
OCA通过抑制Kupffer细胞NF-κB通路减少TNF-α分泌，间接抑制HSC活化。在TAA诱导的大鼠模型中，OCA使TIMP-1表达降低70%，同时增强MMP-2/9活性促进胶原降解。

联合治疗策略

• 与PPARγ激动剂联用：1 mg/kg OCA联用罗格列酮可使α-SMA⁺
  HSC减少90%
• 与GLP-1受体激动剂联用：在Lep^ob/ob
  小鼠中协同改善胰岛素敏感性
• 与Statins联用：阿托伐他汀可逆转OCA引起的LDL-C升高

临床应用与挑战

尽管REGENERATE试验显示OCA使23%患者纤维化改善≥1级，但FDA因疗效风险比问题两次拒绝其MASH适应症。PBC治疗中需警惕Child-Pugh B/C级患者的肝毒性风险，推荐起始剂量5 mg/周。

未来展望

开发肝靶向递药系统、探索FXR-PPARγ双靶点激动剂、优化患者分层策略将是突破方向。现有证据强调，OCA的治疗价值需结合精准医学和个体化给药方案方能充分实现。