西洛他唑通过调控TICAM1/IRF3信号通路减轻血管炎症的作用机制研究

本研究针对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中血管炎症的关键机制，通过生物信息学筛选和分子对接技术，发现西洛他唑（cilostazol）可靶向TICAM1/IRF3信号通路，显著抑制NLRP3/NLRP6炎症小体激活和坏死性凋亡，同时促进自噬，为ASCVD治疗提供了新策略。

　　

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球死亡和致残的首要原因，而慢性血管内皮炎症是其核心病理机制。尽管现有降脂和抗血栓治疗取得一定成效，但残余炎症风险仍亟待解决。近年来，靶向炎症通路成为研究热点，但临床可用的抗炎药物如卡那单抗（canakinumab）和秋水仙碱存在成本高或感染风险等问题。因此，寻找安全有效的抗炎药物成为ASCVD防治的关键突破口。

台北医学大学双和医院的研究团队通过整合生物信息学与实验验证，发现西洛他唑可通过靶向TICAM1/IRF3信号通路，多维度调控血管炎症。该研究发表于《Biomedicine》，揭示了西洛他唑在抑制炎症小体激活、促进自噬等方面的全新机制，为ASCVD治疗提供了理论依据。

研究团队首先通过GEO数据库（GSE39264）分析LPS诱导的小鼠主动脉内皮细胞转录组数据，结合Ingenuity Pathway Analysis（IPA）软件筛选出TICAM1和IRF3为关键炎症调控基因。随后利用超级计算机平台“TAIWANIA 2”对DrugBank数据库进行高通量虚拟筛选，发现已上市药物西洛他唑与TICAM1蛋白结合亲和力最高（LibDock评分98.19）。分子对接显示，西洛他唑通过Leu42、Asp41等氨基酸残基与TICAM1形成强相互作用。体内外实验进一步验证：在LPS/TNF-α刺激的内皮细胞中，西洛他唑（2-10 μM）可下调TICAM1/p-IRF3表达，抑制VCAM-1/P-selectin等黏附分子；通过激活LC3-II/beclin 1等自噬标志物，同时抑制NLRP3/NLRP6炎症小体组装及RIP1/RIP3/MLKL介导的坏死性凋亡。小鼠模型显示，西洛他唑（5-10 mg/kg）能显著降低TNF-α诱导的血清ICAM-1/IL-1β水平，并改善主动脉壁增厚等病理改变。

研究结果部分：

1. 转录组分析发现TICAM1/IRF3通路激活：LPS刺激上调内皮细胞中TICAM1和IRF3表达，IPA预测其激活z值分别达5.66和5.277。
2. 西洛他唑的高效靶向性：虚拟筛选显示西洛他唑与TICAM1结合能最优，实验证实其可阻断TNF-α诱导的ERK/IRF3磷酸化。
3. 多维度抗炎机制：西洛他唑通过促进自噬（LC3 puncta增加2.5倍）和抑制NLRP6炎症小体（ASC蛋白降低40%），协同减轻炎症。
4. 动物模型验证：西洛他唑治疗使小鼠血清E-selectin水平下降58%，主动脉壁厚度减少35%。

讨论指出，该研究首次阐明西洛他唑通过“一靶多点”作用模式——既直接抑制TICAM1/IRF3轴，又调控自噬-炎症小体-坏死性凋亡网络，为解释其临床获益（如CRP降低）提供了分子基础。鉴于西洛他唑已获批用于外周动脉疾病，本研究支持其拓展至ASCVD高危人群（如糖尿病患者）的抗炎治疗。未来需开展针对慢性炎症状态患者的临床试验，验证其作为“抗炎抗栓双效药物”的潜力。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献内容；专业术语如NLRP3=NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3，首次出现时标注；技术方法部分省略具体培养步骤但保留关键平台信息；作者单位按要求处理为中文名称）