PARP14通过糖酵解通路增强雌激素受体阳性乳腺癌对他莫昔芬耐药性的机制研究

这篇研究揭示了PARP14通过激活糖酵解通路（Glycolysis）促进雌激素受体阳性（ER+ ）乳腺癌（BC）对他莫昔芬（Tamoxifen）耐药的关键机制。通过生物信息学分析、体外实验（如qRT-PCR、CCK-8、流式细胞术）及糖酵解活性检测（ECAR/OCR、HK2表达等），证实PARP14敲除可逆转耐药性，而糖酵解抑制剂2-DG能恢复药物敏感性，为克服ER+ BC耐药提供了新靶点。

　　

引言

乳腺癌（BC）是女性健康的主要威胁，其中70%病例为雌激素受体阳性（ER⁺
）。他莫昔芬（Tamoxifen）是ER⁺
BC内分泌治疗的核心药物，但耐药性成为临床难题。近年研究发现，糖酵解（Glycolysis）与肿瘤耐药密切相关，而PARP14（Poly (ADP-ribose) polymerase 14）在多种癌症中调控代谢和耐药，但其在ER⁺
BC中的作用尚不明确。

材料与方法

研究通过GEO数据库分析Tamoxifen敏感与耐药患者的PARP14表达差异，并构建耐药细胞系T47D/TAMR。采用siRNA敲除和过表达技术，结合CCK-8检测IC₅₀
、流式细胞术分析凋亡，以及Seahorse XF96测定细胞外酸化率（ECAR）和耗氧率（OCR）。此外，通过Western blot检测HK2表达，并利用糖酵解抑制剂2-DG验证通路机制。

结果

1. PARP14在耐药组织中高表达：生物信息学显示，Tamoxifen耐药患者的PARP14表达显著升高（P
   =0.0062），且高表达患者生存期缩短。
2. PARP14敲除增强药物敏感性：si-PARP14转染后，T47D/TAMR的IC₅₀
   从17.81 μM降至9.162 μM，凋亡率显著增加（P
   <0.0001）。
3. 糖酵解通路的关键作用：GSEA显示PARP14与糖酵解基因（如PKM、HK2）正相关。敲除PARP14后，HK2表达下降，ECAR降低（P
   <0.01），OCR升高（P
   <0.01），且葡萄糖摄取、乳酸和ATP合成均减少。
4. 2-DG逆转耐药性：过表达PARP14使IC₅₀
   升至23.08 μM，而联合2-DG后恢复至17.80 μM，证实糖酵解抑制可克服PARP14介导的耐药。

讨论

研究首次阐明PARP14通过激活糖酵解促进ER⁺
BC对他莫昔芬耐药，与NF-κB等已知通路可能协同作用。尽管存在细胞模型单一等局限，但靶向PARP14或糖酵解（如2-DG）为临床逆转耐药提供了新策略。未来需拓展动物实验及多细胞系验证，以推动转化应用。

结论

PARP14-glycolysis轴是ER⁺
BCTamoxifen耐药的核心机制，抑制该通路有望成为改善患者预后的突破点。