MET扩增型胶质母细胞瘤的靶向治疗突破：vebreltinib联合放疗的个案报告与机制探讨

（编辑推荐）本病例报告首次报道了vebreltinib（新型MET抑制剂）联合放疗治疗MET扩增型初诊胶质母细胞瘤（nGBM）的成功案例。研究揭示了MET信号通路（STAT3/PI3K-AKT/Ras-MAPK）在肿瘤进展中的关键作用，为罕见亚型（占GBM 2-5%）的精准治疗提供新思路，同时探讨了CDKN2A/2B缺失等共突变对疗效的影响。

　　

1 引言
MET基因异常（扩增/突变/融合）是胶质母细胞瘤（GBM）的罕见驱动因素，发生率仅2-5%，但几乎全部集中于WHO 4级胶质瘤。MET蛋白过表达通过激活STAT3、PI3K/AKT等通路促进肿瘤干细胞表型维持和血管生成。尽管针对EGFR/PI3K等经典通路的靶向治疗屡屡失败，MET抑制剂（如crizotinib、onartuzumab）的临床试验展现出曙光。中国自主研发的vebreltinib因其穿透血脑屏障的特性，已在^PTPRZ1-MET
（ZM）融合型继发GBM（sGBM）中获国家药监局批准，但MET扩增型初诊GBM的治疗仍缺乏共识。

2 病例展示
51岁男性患者（吸烟史30年）因头晕头痛就诊，MRI显示右颞叶5.7×4.4×4.8 cm占位伴中线移位。术后病理确诊为IDH野生型/MGMT未甲基化GBM，基因检测检出^MET
扩增（拷贝数未详）及CDKN2A/2B纯合缺失等高风险变异。患者拒绝标准替莫唑胺（TMZ）方案，接受60Gy放疗同步口服vebreltinib（200mg bid）。随访8.5个月无进展，影像学评估符合RANO 2.0标准，仅出现1级乏力、皮疹等不良反应。

3 讨论
3.1 患者选择策略
该病例的特殊性在于：①首次验证vebreltinib对MET扩增（非ZM融合）nGBM的疗效；②克服了CDKN2A缺失/CDK4扩增的负面预后因素。类似案例中，tepotinib治疗ZM融合GBM患者曾实现35个月无进展生存，而crizotinib在ALK/MET共表达病例中显示协同效应。

3.2 治疗时机争议
现有数据支持MET抑制剂用于初诊和复发GBM：

• 初诊组：GEINO 1402试验显示crizotinib联合TMZ/放疗安全性良好
• 复发组：GO27819研究提示高HGF水平患者可能受益于onartuzumab+贝伐珠单抗

3.3 通路机制争议
MET信号通过双重机制影响预后：

• 促肿瘤：激活STAT4/PD-L1轴招募肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）
• 抑肿瘤：Kwak等发现MET过表达者生存更优，可能与检测阈值差异有关

4 结论
本案例为MET扩增GBM的精准治疗提供临床证据，但MET作为预测标志物仍需大样本验证。未来需探索：①不同MET变异模式（扩增/融合/突变）的疗效差异；②联合CDK4/6抑制剂等克服耐药策略。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）